Thèse Mécanismes d'Action de Nouvelles Molécules Anti-Inflammatoires Dérivées de Candidats Médicaments Anti-Alzheimer H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Lille Neurosciences & Cognition
Direction de la thèse : Nicolas SERGEANT ORCID 000000031448124X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

La composante neuroinflammatoire est une part intégrante de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). Plusieurs facteurs de risque génétiques sont associés à la neuroinflammation, notamment à l'inflammation innée. L'inflammation se caractérise, en plus des lésions neuropathologiques de dépôts amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaire, par une astrogliose et une microgliose massives impliquant l'immunité innée. Nos laboratoires de chimie et de maladies neurodégénératives du centre de recherche LilNCog ont développé des candidats-médicaments qui ont montré un effet bénéfique sur la quantité de lésions, ainsi qu'une réduction de la neuroinflammation et une amélioration des fonctions cognitives dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Afin de déterminer si l'effet sur la neuroinflammation est direct ou indirect, en collaboration avec l'Université du Luxembourg, des cultures primaires de microglies murines ont été traitées dans deux paradigmes d'activation de l'immunité innée : l'inflammasome/NLRP3 et la voie cGAS/STING, tous deux décrits comme dérégulés dans la MA. Deux molécules de la famille des diphénylpyrazoles, les composés CME22-175 et CME22-128, réduisent la réponse inflammatoire liée à l'inflammasome NLRP3 et à la voie cGAS/STING. Ces deux composés ont donc une action directe sur les mécanismes de ces deux voies de l'immunité innée. De plus, nos analyses transcriptomiques chez les animaux traités par le composé CME22-128 mettent en évidence une convergence des effets sur ces deux voies de la neuroinflammation. Le projet de thèse s'inscrit dans la continuité de ces résultats préliminaires. Une première étape consistera à réaliser une étude de la relation structure-fonction de la famille des diphénylpyrazoles, dont la structure est proche de celle des deux composés CME. Cette étude s'effectuera par la mise en place d'un système d'étude cellulaire à l'aide de cellules monocytes THP-1, dont l'inflammasome est induit par le LPS et la Nigéricine, avec la mesure de la libération d'Il-1 et l'activation de la caspase-1, ou par la voie cGAS-STING induite par un oligonucleotide G3-YSD ou cGAMP, activateur direct de STING, ainsi que par la mesure de la sécrétion d'IFN-. En outre, notre intérêt porte sur la composante neurodégénérative dont le processus s'apparente à un mécanisme de type prion. Nous déterminerons ainsi si les espèces de type prion sont des modulateurs potentiels de la réponse inflammatoire innée, soit directement via des agrégats de Tau, soit par le développement d'un système de co-culture, incluant l'effet de nos composés. Ces études permettront d'envisager la synthèse d'une nouvelle classe de composés anti-inflammatoires actifs au niveau du cerveau. Le meilleur composé permettra des études plus mécanistiques. Il s'agira notamment de déterminer à quel niveau des voies de signalisation se situe l'activité des composés, en amont ou en aval de NLRP3 et de cGAS/STING. À cette fin, nous envisagerons une approche portant sur des acteurs connus de ces voies de signalisation, ainsi qu'une approche plus globale de quantification absolue en spectrométrie de masse à l'aide du marquage SILAC. Finalement, nous envisagerons également des analyses in vivo dans le modèle de dégénérescence neurofibrillaire Thy-Tau22, par des approches de séquençage global et en cellules microgliales isolées, afin de conforter les analyses mécanistiques et, potentiellement, d'identifier d'autres composants environnant la microglie susceptibles d'interagir avec l'effet anti-inflammatoire.

Des familles de composés ont montré un bénéfice thérapeutique sur la composante inflammatoire du cerveau dans deux modèles lésionnels de la maladie d'Alzheimer. À l'aide de modèles cellulaires, ces mêmes molécules modulent la réponse immunitaire innée. La propriété anti-inflammatoire des composés n'est pas connue, ni la cible biologique qui sous-tend cette activité. Les mécanismes et voies de signalisation sont également à déterminer. Le projet de thèse englobe donc ces objectifs.

La finalité est de déterminer les relations structure-activité de nouveaux composés anti-inflammatoires sur la microglie du cerveau.

Les méthodes et approches combinent la biologie cellulaire, les traitements pharmacologiques, des approches multiomiques, biochimie, biologie, imagerie et validation chez l'animal.