Thèse Inflammaging et Vieillissement Vasculaire Rénal Selon le Sexe Interactions Complément-Mitochondries et Rôle Modulateur du Rage H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Bien viellir, de l'inflammaging à la prévention.
Direction de la thèse : Marie FRIMAT ORCID 0000000274618298
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-23T23:59:59

Le vieillissement rénal s'accompagne d'altérations vasculaires et glomérulaires, d'un état inflammatoire chronique de bas grade (inflammaging) et d'une grande hétérogénéité interindividuelle. Sur le plan épidémiologique, la maladie rénale chronique (MRC) est globalement plus prévalente chez la femme, mais les mécanismes biologiques sous-jacents restent mal définis. Nous posons l'hypothèse que, lors du vieillissement, la femme présente une vulnérabilité particulière de l'endothélium rénal à l'inflammaging, en partie portée par une activation du complément et ses interactions avec la bioénergétique mitochondriale. RAGE, récepteur de signaux pro-inflammatoires associés au vieillissement (DAMP), pourrait amplifier ces phénomènes via son interaction avec certaines protéines du complément.

Ce projet de thèse poursuivra trois objectifs : (1) Décrire, chez la souris au cours du vieillissement physiologique (jusqu'à 20 mois), la trajectoire fonctionnelle rénale selon le sexe et son association au statut hormonal (dosages plasmatiques, paramètres gonadiques) et à un profil inflammaging (marqueurs circulants et tissulaires rénaux) parmi lesquels des marqueurs d'activation du complément ; (2) Caractériser, dans le rein âgé, les signatures vasculaires/endothéliales associées à cette trajectoire (lésions microvasculaires et glomérulaires, sénescence endothéliale, dysfonction mitochondriale) et le mettre en regard d'indicateurs d'activation du complément; (3) Valider, dans un modèle endothélial de sénescence, un point clé du mécanisme proposé (DAMPs/complément -> stress mitochondrial -> sénescence) et évaluer le rôle modulateur du RAGE, en s'appuyant sur des échantillons et/ou cellules issus d'un modèle murin invalidé pour RAGE disponibles au laboratoire.

Le rein âgé présente une combinaison d'altérations microvasculaires, glomérulaires et tubulo-interstitielles qui conditionnent la perte progressive de réserve fonctionnelle et la vulnérabilité aux agressions (AKI -> CKD). L'endothélium rénal (glomérulaire et péritubulaire) est un noeud critique de cette trajectoire : ses altérations liées à l'âge (dysfonction, rarefaction capillaire, sénescence) contribuent aux lésions glomérulaires et à la fibrose, en interaction étroite avec l'inflammation chronique de bas grade (« inflammaging »).

Le système du complément est un candidat mécanistique pertinent car (i) il participe aux réponses inflammatoires chroniques, (ii) le rein est particulièrement sensible à son activation, et (iii) des travaux suggèrent des modifications liées à l'âge et au sexe de paramètres du complément. Par ailleurs, l'inflammaging peut interagir avec la bioénergétique mitochondriale et la sénescence endothéliale, contribuant au vieillissement vasculaire rénal. Enfin, RAGE est un récepteur impliqué dans des voies pro-inflammatoires liées au vieillissement ; son invalidation atténue des lésions rénales liées à l'âge chez la souris, et des liens fonctionnels RAGE-complément sont documentés/étayés expérimentalement, justifiant son évaluation comme modulateur dans l'objectif 3.