Thèse Exploration et Ciblage de la Dépendance Métabolique au Microenvironnement Adipocytaire dans un Modèle de Sarcome Myéloïde Bioimprimé H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Philippe MARCHETTI ORCID 0000000246636800
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les sarcomes myéloïdes extramédullaires (formes rares et agressives apparentées à la LAM) infiltrent fréquemment des tissus périphériques riches en adipocytes et présentent une résistance thérapeutique marquée. Le projet teste l'hypothèse que l'abondance d'adipocytes dans ces sites extramédullaires alimente une plasticité métabolique pro-tumorale (notamment lipidique/mitochondriale), favorisant la survie, la progression et la résistance aux traitements.
Pour lever l'absence de modèle expérimental robuste, le travail propose de développer un modèle 3D bioimprimé reconstituant un microenvironnement lipidique contrôlé : co-bioimpression de lignées leucémiques humaines (puis cellules primaires patients) et de cellules adipocytaires (MSC/ADSC/adipocytes différenciés) dans un hydrogel de type GelMA 5% via une BioX. Le modèle sera validé sur la viabilité, la distribution spatiale et la différenciation adipocytaire (marquages lipidiques et marqueurs de périlipine).
L'objectif central est de décrypter le dialogue sarcome-adipocyte : échanges lipidiques, remodelage mitochondrial, hypoxie et sécrétion de cytokines, en combinant analyses multi-omiques (RNA-seq, lipidomique) et mesures fonctionnelles (Seahorse OCR/ECAR, cytométrie : potentiel/masse mitochondriale, ROS, cycle, apoptose ; imagerie confocale : mitochondries, hypoxie, lipides). Le projet étudie aussi la transformation des adipocytes en cancer-associated adipocytes (CAA) (signature pro-inflammatoire/lipolytique, cytokines et acides gras libres).
Enfin, il évaluera l'impact de l'environnement adipocytaire sur la réponse thérapeutique (cytarabine, inhibiteurs de BCL-2 et du métabolisme mitochondrial) et réalisera un criblage de vulnérabilités métaboliques (FAO, capture lipidique/CD36, voies mitochondriales), avec validation in vitro dans les construits 3D et in vivo dans des modèles PDX. L'ambition est d'identifier des cibles combinatoires « métabolisme + standards » transposables vers la clinique pour ces leucémies extramédullaires à fort besoin médical.

Les sarcomes myéloïdes extramédullaires (tumeurs leucémiques rares, agressives, apparentées à la LAM) se développent dans des tissus périphériques souvent riches en adipocytes, avec une résistance thérapeutique et un pronostic défavorable, alors que leurs mécanismes restent insuffisamment expliqués faute de modèles adaptés. Le projet s'appuie sur l'idée (étayée dans la LAM) que les adipocytes peuvent soutenir la survie tumorale en fournissant des acides gras et en favorisant une plasticité métabolique (FAO/OXPHOS, reprogrammation mitochondriale), ce qui peut contribuer à l'échappement aux traitements. Il propose donc de reconstruire ex vivo cette niche lipidique via un modèle 3D bioimprimé sarcome-adipocyte (GelMA 5%, co-culture spatialisée), puis de caractériser le dialogue bidirectionnel (transfert lipidique, hypoxie, cytokines, transformation en CAA) par des approches multi-omiques et fonctionnelles (Seahorse, cytométrie, imagerie), afin d'identifier des vulnérabilités métaboliques et des combinaisons thérapeutiques (AraC, BCL-2, inhibiteurs FAO/capture lipidique) à valider jusqu'aux modèles PDX