Thèse Identification et Caractérisation d'Une Microprotéine Dérivée du Lincrna Olmalinc dans la Fonction des Cellules Pancréatiques Humaines et le Diabète de Type 2 H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Multi-omique et physiopathologie des maladies métaboliques
Direction de la thèse : Amélie BONNEFOND ORCID 0000000199763005
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le diabète de type 2 (DT2) est un enjeu majeur de santé publique, résultant de facteurs génétiques et environnementaux [1-3]. Sa progression repose sur la défaillance progressive des cellules pancréatiques, entraînant une sécrétion insuffisante d'insuline et une détérioration du contrôle glycémique. Les traitements actuels améliorent le métabolisme du glucose mais ne préviennent pas la dysfonction [4], soulignant le besoin d'identifier de nouveaux régulateurs moléculaires capables de préserver leur fonction et leur survie.
Les ARN longs non codants (lncRNAs), largement exprimés dans les cellules , sont impliqués dans leur dysfonction dans le DT2 [5], mais leurs mécanismes restent largement méconnus. Certains lncRNAs contiennent de petits ORFs (smORFs) traduits en microprotéines [6], révélant un niveau de régulation supplémentaire et un potentiel thérapeutique encore peu exploré.
OLMALINC est un lncRNA exprimé dans cellules et sensible au stress glucolipotoxique [5,7]. Nos analyses Ribo-seq révèlent la traduction d'un smORF dans OLMALINC, suggérant une microprotéine nouvelle participant à l'adaptation des cellules au stress métabolique.
Le projet de thèse vise à définir le rôle de cette microprotéine dans les cellules humaines et sa contribution à la dysfonction des cellules dans le DT2. Des approches combinant analyses génétiques, édition du génome, séquençage de nouvelle génération, biologie moléculaire et cellulaire, ainsi que tests fonctionnels sur cellules et îlots humains exposés à des conditions diabétogèniques, permettront d'évaluer ses effets.
L'objectif est d'identifier et caractériser une nouvelle microprotéine des cellules pancréatiques comme cible thérapeutique innovante dans le DT2.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique chronique majeure, résultant de l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Sa progression est étroitement liée à l'altération de la fonction des cellules pancréatiques, responsables de la sécrétion d'insuline. Si les traitements actuels permettent d'améliorer le contrôle glycémique, ils ne préviennent pas la détérioration de la fonction , qui demeure un déterminant central de la physiopathologie du DT2.
Les ARN longs non codants (lncRNAs) sont aujourd'hui reconnus comme des régulateurs importants de la physiologie des cellules , impliqués dans la sécrétion d'insuline, la survie cellulaire et les réponses au stress métabolique. Des études génomiques ont établi un lien entre la dysrégulation de certains lncRNAs, la dysfonction pancréatique et le risque de DT2. Plus récemment, la découverte de petits cadres de lecture ouverts (smORFs) traduits en microprotéines au sein de certains lncRNAs a révélé un niveau supplémentaire de régulation cellulaire encore largement inexploré.
Dans ce contexte, le lncRNA OLMALINC, exprimé dans les cellules humaines et les îlots pancréatiques, apparaît comme un candidat d'intérêt en raison de sa régulation par le stress glucolipotoxique. Nos données préliminaires suggèrent la traduction d'un smORF au sein d'OLMALINC, indiquant l'existence d'une microprotéine jusque-là non caractérisée, dont l'étude pourrait apporter un éclairage nouveau sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la dysfonction des cellules au cours du DT2.