Thèse Défaut du Compartiment Hépatocytaire dans le Foie d'Hépatite Liée à l'Alcool et Interactions avec les Cellules Non Parenchymateuses H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Institut de Recherche Translationnelle sur l'Inflammation
Direction de la thèse : Laurent DUBUQUOY ORCID 0000000335965497
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La maladie du foie liée à l'alcool (MFLA) constitue un problème de santé publique majeur dans le monde, avec un nombre élevé de décès et d'années de vie perdues. Parmi les différents types de lésions hépatiques induites par l'alcool, la cirrhose (Cirrh) et l'hépatite liées à l'alcool (HA) représentent le phénotype le plus mortel pour lequel des thérapies ciblées efficaces sont nécessaires de toute urgence. Les symptômes de ces deux conditions sont peu spécifiques et pourtant leur diagnostic différentiel est important car la prise en charge des patients est significativement différente entre ces deux entités pathologiques. Une meilleure connaissance de la pathogenèse de la MFLA est indispensable pour développer une médecine de précision. L'HA se caractérise par une insuffisance hépatique et est associée au risque le plus élevé de progression de la maladie. Les formes sévères d'HA ont un taux de mortalité élevé à court et moyen terme (~40 % à 6 mois) - et le seul traitement efficace (i.e. corticostéroïdes) a été proposé il y a plusieurs décennies (1,2). Bien que les corticostéroïdes augmentent la survie à court terme (3), environ 40 % des patients ne répondent pas à ce traitement (taux de mortalité à 6 mois 70 % (4)). Aucune autre stratégie pharmaceutique ne s'est avérée efficace chez les non-répondeurs aux corticostéroïdes. Dans un groupe de patients soigneusement sélectionnés, une transplantation hépatique précoce est associée à de bons résultats (5), mais elle ne peut être proposée qu'à une très faible proportion de patients (1-2 %). Dans une première étude translationnelle utilisant des échantillons uniques provenant de patients lillois (TargetOH, NCT03773887, PI : Ph. Mathurin), notre groupe a démontré que la régénération hépatique est profondément altérée dans l'HA comme objectivé par une diminution significative du contenu hépatocytaire fonctionnel et une altération importante de sa capacité de prolifération (6). Plus récemment, nous avons exploré les mécanismes cellulaires responsables du défaut de régénération dans l'HA et avons identifié la voie Hippo/YAP comme étant nettement altérée dans HA avec une activation incontrôlée du cofacteur transcriptionnel YAP1 dans les hépatocytes (7).
Pour élucider davantage la physiopathologie de l'HA, nous avons exploré la fibrogenèse qui est caractérisée par sa progression rapide dans l'HA. Nous avons démontré que l'HA est caractérisé par un profil spécifique (localisation et composition) de fibrose intralobulaire. En développant un modèle original de coculture 3D d'organoïdes hépatiques et de myofibroblastes humains, nous avons montré que les organoïdes HA (par rapport aux organoïdes Cirrh) augmentaient l'activation et la prolifération des myofibroblastes (8).
Dans la continuité de ces travaux, notre hypothèse est que l'évolution du microenvironnement cellulaire est un acteur important de la physiopathologie de la MFLA et que l'hétérogénéité du compartiment mésenchymateux (e.g. fibroblaste, macrophage) participe à la fibrogenèse différenciant la Cirrh et l'HA. Ce projet de thèse vise donc à approfondir notre compréhension des acteurs cellulaires responsables de cette communication pathologique.
Les objectifs de cette thèse sont de :
- élucider l'hétérogénéité du microenvironnement cellulaire hépatique grâce à une approche de scRNA-seq comparant le compartiment mésenchymateux des foies de patients atteints de Cirrh et d'HA. (Workpackage1, WP1)
- localiser les sous-population cellulaire d'intérêt afin de caractériser leur micro-environnement et de préciser leur origine. (WP2)
- caractériser fonctionnellement les sous-populations pertinentes pour comprendre leur rôle pathologique dans le développement de la fibrose hépatique.
En intégrant ces différentes dimensions, notre projet vise à apporter des contributions significatives à la compréhension et à la prise en charge de cette pathologie complexe qu'est la MFLA.

La maladie du foie liée à l'alcool (MFLA) constitue un problème de santé publique majeur dans le monde, avec un nombre élevé de décès et d'années de vie perdues. Parmi les différents types de lésions hépatiques induites par l'alcool, la cirrhose (Cirrh) et l'hépatite liées à l'alcool (HA) représentent le phénotype le plus mortel pour lequel des thérapies ciblées efficaces sont nécessaires de toute urgence. Les symptômes de ces deux conditions sont peu spécifiques et pourtant leur diagnostic différentiel est important car la prise en charge des patients est significativement différente entre ces deux entités pathologiques. Une meilleure connaissance de la pathogenèse de la MFLA est indispensable pour développer une médecine de précision. L'HA se caractérise par une insuffisance hépatique et est associée au risque le plus élevé de progression de la maladie. Les formes sévères d'HA ont un taux de mortalité élevé à court et moyen terme (~40 % à 6 mois) - et le seul traitement efficace (i.e. corticostéroïdes) a été proposé il y a plusieurs décennies (1,2). Bien que les corticostéroïdes augmentent la survie à court terme (3), environ 40 % des patients ne répondent pas à ce traitement (taux de mortalité à 6 mois 70 % (4)). Aucune autre stratégie pharmaceutique ne s'est avérée efficace chez les non-répondeurs aux corticostéroïdes. Dans un groupe de patients soigneusement sélectionnés, une transplantation hépatique précoce est associée à de bons résultats (5), mais elle ne peut être proposée qu'à une très faible proportion de patients (1-2 %). Dans une première étude translationnelle utilisant des échantillons uniques provenant de patients lillois (TargetOH, NCT03773887, PI : Ph. Mathurin), notre groupe a démontré que la régénération hépatique est profondément altérée dans l'HA comme objectivé par une diminution significative du contenu hépatocytaire fonctionnel et une altération importante de sa capacité de prolifération (6). Plus récemment, nous avons exploré les mécanismes cellulaires responsables du défaut de régénération dans l'HA et avons identifié la voie Hippo/YAP comme étant nettement altérée dans HA avec une activation incontrôlée du cofacteur transcriptionnel YAP1 dans les hépatocytes (7).
Pour élucider davantage la physiopathologie de l'HA, nous avons exploré la fibrogenèse qui est caractérisée par sa progression rapide dans l'HA. Nous avons démontré que l'HA est caractérisé par un profil spécifique (localisation et composition) de fibrose intralobulaire. En développant un modèle original de coculture 3D d'organoïdes hépatiques et de myofibroblastes humains, nous avons montré que les organoïdes HA (par rapport aux organoïdes Cirrh) augmentaient l'activation et la prolifération des myofibroblastes (8).
Dans la continuité de ces travaux, notre hypothèse est que l'évolution du microenvironnement cellulaire est un acteur important de la physiopathologie de la MFLA et que l'hétérogénéité du compartiment mésenchymateux (e.g. fibroblaste, macrophage) participe à la fibrogenèse différenciant la Cirrh et l'HA. Ce projet de thèse vise donc à approfondir notre compréhension des acteurs cellulaires responsables de cette communication pathologique.

Les objectifs de cette thèse sont de :
- élucider l'hétérogénéité du microenvironnement cellulaire hépatique grâce à une approche de scRNA-seq comparant le compartiment mésenchymateux des foies de patients atteints de Cirrh et d'HA. (Workpackage1, WP1)
- localiser les sous-population cellulaire d'intérêt afin de caractériser leur micro-environnement et de préciser leur origine. (WP2)
- caractériser fonctionnellement les sous-populations pertinentes pour comprendre leur rôle pathologique dans le développement de la fibrose hépatique.
En intégrant ces différentes dimensions, notre projet vise à apporter des contributions significatives à la compréhension et à la prise en charge de cette pathologie complexe qu'est la MFLA.Echantillons humains et culture primaires de cellules hépatiques humaines.
Culture et co-culture 3D
Culture de coupes épaisses de foie.
Transcriptomique et protéomique
Analyse bioinformatique (scRNA-Seq, RNA-Seq, proteomique, spatiale omiques)