Thèse Contribution du Microbiote Intestinal dans la Susceptibilité aux Colites Induites par l'Immunothérapie Caractérisation des Mécanismes Stratégies de Prévention et Modèles de Prédiction H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Institut de Recherche Translationnelle sur l'Inflammation
Direction de la thèse : Benoit FOLIGNE ORCID 0000000192639706
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

Ces dernières années, l'utilisation d'anticorps monoclonaux inhibant les points de contrôle immunitaires (ICI) tels que CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 a révolutionné le traitement de nombreux cancers. Toutefois, les réponses immunologiques à ces blocages induisent de fréquents effets indésirables, en particulier des colites pouvant s'apparenter aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (PMID 39477757). La survenue de colites immuno-induites peut ainsi atteindre jusqu'à 50% des patients recevant une immunothérapie (PMID 34602898), en interférant notamment avec les réponses lymphocytaires systémiques et mucosales. Au-delà du rôle clé bien démontré du microbiote intestinal vis-à-vis de l'efficacité antitumorale des ICI, il est désormais clairement établi que sa composition influence aussi grandement le risque de développer ce type de colites et leurs intensités (PMID 39477757). Il est essentiel d'identifier les déterminants fonctionnels des taxons microbiens impliqués défavorablement (pathobiontes) et bénéfiques, susceptibles d'en limiter l'apparition (symbiontes), afin de les anticiper chez les patients mais aussi de les prendre en charge en modulant le microbiote.
Un modèle murin mimant les biothérapies est relativement bien établi dans la littérature pour appréhender les colites immuno-induites (PMID 39863392). Alternativement, l'utilisation de petites molécules inhibitrices de ces ICI doit aussi permettre de reproduire les conséquences inflammatoires intestinales indésirables de ces traitements.
Compte-tenu de l'expertise acquise au laboratoire sur la diversité phénotypique pro- et anti-inflammatoire de nombreux isolats cliniques bactériens, le projet évaluera notamment (i) les conséquences du portage asymptomatique de souches connues pour leur potentiel pro-inflammatoire telles que des souches adhérentes et invasives d'E.coli (AIEC) ou encore d'autres pathobiontes potentiels du phylum des Proteobacteria (ii) l'impact de symbiontes, parmi lesquels diverses souches anaérobies (Bacteroides spp, Bifidobacterium spp) et (iii) l'efficacité de probiotiques commerciaux reconnus, dans ce contexte particulier de colite immuno-induite. Un accent particulier et original investiguera le rôle de microorganismes inactivés (parabiotiques et postbiotiques) (PMID : 37454427) et les mécanismes associés dans le contrôle de ces réponses inflammatoires. Enfin, la possibilité de réaliser des transferts de microbiotes issus de patients traités ou par mono- ou bi-immunothérapies ICI, caractérisés par métagénomique, doit permettre d'établir la preuve de concept d'un modèle murin prédictif de colites immuno-induites.
Ce projet translationnel et collaboratif est à l'interface entre recherche fondamentale et appliquée, offrant des perspectives cliniques prometteuses tant dans la prédiction des effets indésirables que dans leur prévention via des stratégies interventionnelles modulant le microbiote intestinal.

L'utilisation d'anticorps monoclonaux inhibant les points de contrôle immunitaires (ICI) tels que CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 dans le traitement de nombreux cancers induit de fréquents effets indésirables, en particulier des colites s'apparentant aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. La composition du microbiote intestinal influence aussi grandement le risque de développer ce type de colites. Il est essentiel d'identifier les déterminants fonctionnels des taxons microbiens impliqués défavorablement (pathobiontes) et bénéfiques, et les mécanismes impliqués pour une meilleure prise en charge des patients.

Objectif 1 : Préciser le rôle du microbiote intestinal dans la susceptibilité à l'inflammation intestinale immuno-induite (par inhibiteur de points de contrôle immunitaires).
Objectif 2 : Identifier des taxons bactériens protecteurs et en évaluer l'efficacité;
Objectif 3 : Identifier des taxons bactériens délétères comme biomarqueurs prédictifs voire comme cible thérapeutique ;

Mise en oeuvre d'un modèle murin de colites immuno-induites, évaluation de l'inflammation et caractérisation des réponses immunes mucosales et systémiques en mimant diverse situations de modifications du microbiote intestinal (apports de microorganismes sélectionnés et transferts de microbiotes caractérisés).
L'ensemble des données (biomarqueurs de l'inflammation) sera analysé par cytométrie en flux, analyses biochimiques, métagénomique ciblée ; omiquesRT-qPCR, dosages ELISA, coupes histologiques et immuno-histochimie ; phénotypage cellulaire