Thèse Caractérisation du Profil Oncométabolique Associé à Muc4 dans l'Adénocarcinome Pancréatique H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Nicolas JONCKHEERE ORCID 0000000204960661
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

L'adénocarcinome pancréatique (ADKP) présente un pronostic très sombre en raison d'un manque de traitement efficace, en particulier, du fait de résistances à la chimiothérapie palliative (gemcitabine ou FOLFIRINOX). Nous avons focalisé nos recherches sur la mucine oncogénique MUC4, qui constitue un marqueur précoce de la progression cancéreuse pancréatique ; en particulier MUC4 est impliquée dans la résistance à la gemcitabine et au FOLFIRINOX. Cependant les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent l'expression de cette chimiorésistance restent à élucider.
La dynamique métabolique est un élément fondamental de la survie et de l'évolution d'une cellule au sein de son environnement, et un métabolisme modifié/altéré est une caractéristique typique des cellules tumorales. Ces modifications du métabolisme ont notamment comme finalité d'assurer à la cellule tumorale des ressources énergétiques « inépuisables » et des éléments structuraux en abondance, support d'une prolifération accélérée. Ainsi, nos travaux préliminaires ont montré que l'expression de MUC4 est corrélée positivement à celle des transporteurs du glucose, du lactate et de la glutamine, qui sont 3 substrats majeurs pour la cellule.
Nous disposons au laboratoire d'un panel de lignées cellulaires tumorales pancréatiques : Panc-1, MiaPaCa-2, Panc89/T3M4, BxPC-3, HPAC, pour lesquelles le niveau d'expression de MUC4 est déterminé. Pour certaines de ces lignées exprimant MUC4, nous disposons également de modèles au sein desquels MUC4 a été invalidé de manière stable. De fait, nous disposons d'outils efficaces pour étudier les altérations métaboliques associées à l'expression de MUC4 au sein de cellules tumorales pancréatiques.
Ce projet de thèse vise (1) à caractériser le profil métabolique différentiel de lignées cellulaires d'adénocarcinome pancréatique suite à l'invalidation de MUC4 via une approche métabolomique avec le kit Biocrates Mxp®Quant 500 (collaboration JF Goossens, plateforme de spectrométrie de masse, GRITA, Université de Lille), (2) à identifier le lien entre ces altérations du métabolisme cellulaire et la chimiorésistance dépendante de MUC4, à la fois dans notre panel de modèles cellulaires et dans un modèle d'organoïde d'ADKP (plateforme OrgaRes), (3) à rechercher ces altérations métaboliques chez des patients porteurs d'adénocarcinomes pancréatique à la fois in situ, au sein de fragments tumoraux, et au niveau circulant (CHU Lille, BACAP biobank).
Au travers de ce projet de thèse, notre objectif est d'approfondir notre compréhension des mécanismes associés au développement de la chimiorésistance des adénocarcinomes pancréatiques, de démontrer de quelle manière MUC4 modifie le métabolisme tumoral pour favoriser la résistance aux traitements, et d'identifier de nouvelles cibles pour des thérapeutiques innovantes

Ce projet de thèse sera réalisé au sein de l'institut Oncolille/CRC-Lille (Inserm U1366) sous la co-direction scientifique des Dr Nicolas Jonckheere (titulaire HDR) et Dr Anne Frédérique Dessein dans l'équipe Chimiorésistance et ciblage thérapeutique dans les cancers pancréatiques (PancResT).

Ce projet de thèse vise à démontrer le lien entre MUC4 et le métabolisme cellulaire et à identifier les mécanismes de chimiorésistance dépendant de MUC4

Nous mettrons en évidence les altérations du métabolisme cellulaire dans un panel de lignées cellulaires d'ADKP (Panc-1, MiaPaCa-2 (n'exprimant pas MUC4), Panc89/T3M4, BxPC-3, HPAC (exprimant MUC4)) cultivées en 2D et en 3D via une approche métabolomique Biocrates (Kit MaxQuant500, collaboration JF Goossens, Lille). Les altérations des oncométabolites seront mise en évidence chez les patients dans des tissus FFPE et dans des échantillons sanguins (CHU Lille, BACAP biobank).