Thèse le Récepteur Nucléaire Fxr Intestinal Joue-T-Il un Rôle dans la Physiopathologie de la Décompensation Aiguë sur Cirrhose Aclf H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires
Direction de la thèse : Sophie LESTAVEL ORCID 0000000178394757
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

CONTEXTE : La décompensation aiguë sur cirrhose (Acute-on-Chronic Liver Failure = ACLF) survient chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique préexistante, où la décompensation de la cirrhose, qui fait suite à un déclencheur aigu entraînant un recrutement hépatique de neutrophiles, conduit à des complications hépatiques et extra-hépatiques majeures (encéphalopathie, insuffisance rénale et événements cardiovasculaires). Globalement, l'ACLF est associée à une inflammation systémique, à une défaillance multiviscérale et à un taux de mortalité à court terme élevé résultant de l'aggravation de l'hypertension portale. Nous avons déjà montré que les souris déficientes en récepteur nucléaire FXR intestinal (souris intFXR KO) nourries pendant 24 semaines avec un régime induisant une stéatohépatite associée au métabolisme (MASH) développent certaines caractéristiques communes aux patients atteints d'ACLF : altération de la barrière intestinale, dysbiose intestinale, modifications du pool des acides biliaires et recrutement hépatique de neutrophiles (article en cours de soumission).
PROBLÉMATIQUE : L'absence de traitement et de modèles précliniques satisfaisants entrave la prise en charge des patients atteints d'ACLF. Dans le cadre de ce projet de thèse, nous étudierons si FXR intestinal joue un rôle dans le développement de l'ACLF et de ses complications multi-organes.
MÉTHODOLOGIES : Pour atteindre notre objectif, des souris intFXR KO et leurs contrôles de portée FXR floxées seront soumises à un traitement chronique au thioacétamide (inducteur de la maladie hépatique chronique) pendant 12 semaines, et à un régime riche en graisses, en sucrose et en cholestérol comme déclencheur aigu. Des tests fonctionnels in vivo et des analyses chimiques/biochimiques/biologiques seront effectués afin de comparer le développement de l'ACLF et la défaillance multiviscérale dans les deux génotypes. Une approche omique intégrative sera mise en oeuvre afin d'élucider les mécanismes sous-jacents potentiellement régis par la déficience intestinale en FXR. L'effet du sexe et la pertinence humaine seront explorés, et de nouveaux médicaments potentiels seront testés afin de valider leur efficacité.
RÉSULTATS ATTENDUS : En utilisant le modèle murin intFXR KO, nous espérons identifier et valider de nouvelles voies physiopathologiques de l'ACLF et de ses complications multi-organes, et participer à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux médicaments potentiels.

Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF) is an increasing and highly deadly pathology with an estimated prevalence of around 300,000 people affected in United States, United Kingdom and Europe (Axley et al. 2019). The disease occurs in patients with a compensated cirrhosis, a chronic liver disease sometimes asymptomatic, which suddenly decompensates due to an acute trigger such as bacterial infection, hepatic virus infection, alcohol intake, drug toxicity... (Zhang et al. 2016).

The cause of the decompensated cirrhosis development arises from the progressive aggravation of portal hypertension. Indeed, the chronic liver disease is characterized by the imbalanced regulation of hepatic stellate cells (HSC) and liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) dialogue which leads to the development of fibrosis and increased intrahepatic vascular resistance (IHVR). After an acute occurrence, those alterations unfavourably progress into portal hypertension, splanchnic congestion and extra-hepatic complications like ascites, oesophageal varices rupture and gastrointestinal bleeding, in turn adversely affecting intestine homeostasis. The enterohepatic cycle then acts as a vicious circle where mucus hypoxia, impaired gut vascularization, altered intestinal barrier, dysbiosis, modifications of the bile acid metabolism and altered FXR signalling pathway are documented (Costa et al. 2025). Bacteria and microbiome-derived metabolites massively translocate into the blood, causing hepatic and systemic inflammation. The pathogen and danger-associated molecular patterns (PAMP and DAMP respectively) are recognized in the liver by LSECs and immune Kupffer cells that are continuously activated, secreting pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-6, IL-1, IFN), chemokines (CXCL1, IL-8) and recruiting neutrophils known to produce ROS (Reactive Oxygen Species), oxidative stress, vasodilation and hypoperfusion (Costa et al. 2025). Ultimately, those factors disrupt mitochondrial dysfunction, heart vascularization and capacity to irrigate organs, leading to a high short-term mortality. Indeed, the patients die within 28 days in hospital due to multi-organ failure (Arroyo et al. 2016). The mortality is also exacerbated by the lack of treatment which is limited to liver transplantation when the pathology is too far advanced.

Team 1 in the Unit UMR 1011 is interested in the role of nuclear receptors, and more precisely intestinal Farnesoid X Receptor (FXR), in metabolic and cardiovascular diseases (Prawitt et al. 2011; Trabelsi et al. 2015; Trabelsi et al. 2017; Ducastel et al. 2020; Nawrot et al., 2021; Deckmyn et al. 2022; Dehondt et al. 2023). FXR is a bile acid receptor expressed in the liver and intestine, and it is shown to regulate glucose, lipid and bile acid metabolisms (Chavez-Talavera et al., 2017). The intestinal FXR Knock Out mouse model (intFXR KO mice) has been developed by the Cre-lox strategy (crossbreeding of FXR floxed and Villin-Cre mice). When fed a high fat, sucrose, cholesterol diet (HFSC diet) for 24 weeks, and despite their resistance to diet-induced obesity and hepatic steatosis, intFXR KO mice develop liver inflammation and fibrosis to the same extend of their control littermates. However, intFXR KO mice exhibit an increased hepatic anti-bacterial response when fed the diet, associated with neutrophil-enriched fibrotic lesions, which might be the consequence of a dysregulated intestinal barrier (Nawrot, Peschard et al. Paper under review). All these characteristics are found in ACLF patients.

In this thesis project, we will study whether there is a role of FXR in the intestine for the development of ACLF and its multi-organ complications by the use of the intFXR KO mouse model. We expect to identify and validate new pathophysiological pathways of ACLF and its multi-organ complications, in order to participate in the discovery of potential new therapeutical targets.