Thèse Potentiel Thérapeutique des Inhibiteurs de Hur dans la Fibrose Hépatique H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Institut de Recherche Translationnelle sur l'Inflammation
Direction de la thèse : Cyril SOBOLEWSKI ORCID 0000000305160786
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La protéine HuR est un acteur clé de la régulation génique post-transcriptionnelle, impliqués dans la régulation de la stabilité, de la traduction et de l'épissage des ARNm. L'altération de l'expression et ou de l'activité de HuR a été associée au développement de nombreux cancers, mais aussi à de nombreuses maladies inflammatoires et métaboliques chroniques. Des études précédentes et nos données préliminaires indiquent que HuR jouent un rôle majeur dans les maladies hépatiques associées à un dysfonctionnement métabolique (MASLD, MASH), en contrôlant l'expression de gènes associés au métabolisme, à l'inflammation, mais aussi à la fibrose hépatique. Ainsi, HuR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique. Ce projet permettra d'étudier l'impact d'inhibiteurs spécifiques de HuR dans la fibrose hépatique.

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) englobe un
spectre d'altérations hépatiques liées à l'obésité, au diabète et à la sédentarité. La première
manifestation, la stéatose, est caractérisée par l'accumulation de triglycérides dans les
hépatocytes, provoquée par un déséquilibre du métabolisme lipidique. Cette accumulation entraîne un stress oxydatif et une inflammation chronique (MASH), responsables de la mort des hépatocytes et du développement d'une fibrose, étape irréversible. Sous l'effet de cytokines pro-inflammatoires, les cellules stellaires hépatiques se transforment en myofibroblastes, produisant de manière excessive des protéines de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine), ce qui conduit au développement de la fibrose et à l'altération de l'architecture normale du foie. La régénération anarchique du foie entraîne la formation de nodules de régénération typiques de la cirrhose, ce qui provoque une insuffisance hépatique sévère et peut évoluer vers un carcinome hépatocellulaire (CHC). A ce jour, les traitements pour la MASH et la fibrose hépatique sont limités et la transplantation hépatique reste la meilleure option. En raison de l'augmentation de la prévalence de l'obésité et du diabète, une hausse de l'incidence de la MASH est attendue dans un futur proche.

Les protéines régulatrices de l'ARNm de la famille des AUBP (ARE-binding proteins) jouent un rôle crucial dans le développement de la MASLD et de la MASH en contrôlant l'expression de gènes du métabolisme (APOB, FGF21), de l'inflammation (TNFA), de la fibrose (COL1A1) et du carcinome hépatocellulaire (MYC). Parmi elles, la protéine HuR (Human Antigen R) a été identifiée comme un acteur clé de la régulation génique post-transcriptionnelle, en stabilisant des ARNm impliqués dans ces processus (MMP9, ACTA2, SPHK1). Dans la fibrose hépatique, HuR favorise l'activation des cellules stellaires et stabilise les ARNm profibrogéniques (e.g., SPHK1). Ces données suggèrent que HuR pourrait représenter une cible thérapeutique dans la fibrose hépatique. Ce projet vise à caractériser l'impact des inhibiteurs spécifique de HuR dans la fibrose hépatique.

Le but de ce projet est d'étudier le potentiel thérapeutique des inhibiteurs spécifiques de HuR dans la fibrose hépatique. Les objectifs spécifiques sont :
1- Identifier les altérations de l'expression et/ou de l'activité de HuR dans la MASLD/MASH.
2- Etudier l'impact des inhibiteurs de HuR dans les processus associés à la fibrose hépatique.
3- Identifier les cibles de HuR modulées par les inhibiteurs et impliquées dans la fibrose hépatique.

- Culture de cellules stellaires primaires/immortalisées.
- Modèles ex vivo: Coupes épaisses de foie mise en culture, sphéroides
- Modèles in vivo de MASLD/MASH
- Exploitation d'échantillons de patients
- Approches bioinformatiques: exploitation de base de données transcriptomiques, protéomiques.
- Approches protéomiques/transcriptomiques sur modèles in vitro/in vivo
- Méthodes de biologie cellulaire et moléculaire (qRT-PCR, Western Blot, clonage, polysome profiling...)