Thèse Conception et Synthèse de Ligands de Tead Ciblant les Tanycytes Hypothalamiques une Nouvelle Approche pour le Contrôle du Métabolisme Énergétique H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Lille Neurosciences & Cognition
Direction de la thèse : Nicolas LEBEGUE ORCID 0000000342452833
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le projet de thèse vise à développer une stratégie thérapeutique innovante pour le contrôle du métabolisme énergétique en ciblant spécifiquement les tanycytes hypothalamiques, des cellules gliales clés situées à l'interface entre la circulation périphérique, le liquide cérébrospinal et les circuits neuronaux de l'homéostasie énergétique. Des données préliminaires solides montrent que la voie de signalisation Hippo, via le complexe transcriptionnel YAP/TAZ-TEAD, contrôle la prolifération des tanycytes et influence directement l'équilibre métabolique, notamment dans des contextes d'obésité induite par le régime.
Un axe central du projet repose sur la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de TEAD. S'appuyant sur l'expertise en chimie médicinale de l'équipe Lille Neuro&Chem (Inserm UMR-S1172), une nouvelle génération de petites molécules ciblant la poche palmitate ou l'interface 2 de TEAD sera développée. Ces composés sont conçus pour perturber l'interaction YAP/TAZ-TEAD avec une forte affinité tout en présentant des propriétés ADME compatibles avec une application in vivo, notamment pour le système nerveux central. L'optimisation chimique reposera sur des approches structurales, permettant de faire évoluer la synthèse des nouveaux composés de manière rationnelle et leur caractérisation biophysique et biologique.
Un second axe majeur du projet concerne la vectorisation sélective de ces inhibiteurs vers les tanycytes après administration périphérique. Afin d'éviter les effets hors cible liés à l'inhibition systémique de la voie Hippo, une stratégie originale de ciblage cellulaire est développée à partir de la GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone). Les tanycytes exprimant le récepteur de la GnRH et étant capables de capter cette hormone depuis la circulation périphérique, les meilleurs inhibiteurs de TEAD conçus précédemment et conjugués à un analogue de la GnRH seront synthétisés.

L'équipe du Dr. Ariane Sharif (Inserm UMR-S1172) a récemment identifié la voie Hippo comme un régulateur clé de la prolifération des tanycytes et du métabolisme énergétique. Ses résultats démontrent notamment que l'inhibition de la production transcriptionnelle de cette voie exerce des effets bénéfiques sur les paramètres métaboliques dans des conditions de dérèglement métabolique associées à une augmentation du poids corporel. Au cours de la dernière décennie, l'équipe du Pr. Lebègue a été à l'avant-garde du développement de petites molécules inhibitrices du facteur de transcription TEAD, effecteur final de la voie Hippo, pour le traitement du cancer. Forts de cette expertise, nous proposons maintenant d'évaluer si ces nouveaux inhibiteurs originaux peuvent améliorer efficacement les paramètres métaboliques. Afin d'ouvrir la voie à de futures applications cliniques, nous développerons également une stratégie d'administration ciblée afin de diriger sélectivement ces inhibiteurs vers les tanycytes après administration périphérique.

Identifier de nouveaux ligands de TEAD ciblant spécifiquement les tanycytes hypothalamiques pour réguler le contrôle du métabolisme énergétique

Synthèse organique, drug design, cristallographie, analyse physico-chimique, méthodes biophysique d'interaction, mesure de l'inhibition de l'activité de TEAD, de la transcription des gènes cibles, de la prolifération de tanycytes primaires et du métabolisme énergétique chez des souris obèses.