Thèse Rôle des Héparanes 3-O-Sulfatés dans l'Échappement des Fibroblastes Sénescents au Système Immunitaire H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
Direction de la thèse : Agnes DENYS ORCID 0000000231087247
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides sulfatés dont la structure est finement régulée en fonction du type cellulaire et des conditions physiopathologiques. A l'UGSF, nous avons montré que la synthèse de motifs HS 3-O-sulfatés par les cellules cancéreuses du sein augmente leur survie et leur résistance au système immunitaire via le recrutement de MDSC, des cellules myéloïdes suppressives. Les MDSC ont également été décrites comme des acteurs majeurs dans l'échappement immunitaire des fibroblastes sénescents dans certaines maladies inflammatoires chroniques. Dans ce contexte, ce projet visera à étudier le rôle des HS 3-O-sulfatés dans ce mécanisme d'évasion immunitaire. A partir de différents modèles générés in vitro, nous chercherons à caractériser les voies par lesquelles la 3-O-sulfatation des HS est affectée dans les fibroblastes sénescents. Puis, nous analyserons les mécanismes par lesquels les HS 3-O-sulfatés produits par ces cellules participent à la génération de MDSC. Les expérimentations seront poursuivies dans des modèles murins, ce qui permettra de confirmer que les fibroblastes sénescents échappent à leur élimination par le système immunitaire en modifiant la structure fine de leur HS. L'aboutissement de ce projet devrait démontrer que les HS 3-O-sulfatés sont des acteurs clés dans la génération de MDSC, et par conséquent des cibles potentielles pour des approches thérapeutiques dans les pathologies impliquant des cellules sénescentes.

Bien que sept HS 3-O-sulfotransférases (HS3ST) aient été identifiées chez l'Homme, la 3-O-sulfatation des HS est une modification enzymatique rare, et il existe peu de processus biologiques connus impliquant directement les motifs 3-O-sulfatés. L'expression des HS3STs est variable selon les types cellulaires et peut être modifiée en fonction des modifications normales ou pathologiques de l'environnement tissulaire. Des propriétés pro-tumorales ont été ainsi décrites pour les HS3ST3B et 4 dans différents types de cancer. In vitro, leur surexpression dans les cellules cancéreuses a été associée à une augmentation de leur survie, de leur caractère invasif, et de leur résistance à la lyse induite par les cellules NK. Dans des modèles de xénogreffes, ces deux enzymes favorisent l'expansion tumorale et l'échappement immunitaire, par un mécanisme impliquant le recrutement de MDSC, des cellules myéloïdes suppressives. Les MDSC ont également été décrites comme des acteurs majeurs dans la survie des fibroblastes sénescents dans certaines maladies inflammatoires chroniques. Dans ce contexte, ce projet visera à élucider les mécanismes par lesquels les HS 3-O-sulfatés produits par les fibroblastes sénescents participent à la génération de MDSC, favorisant ainsi leur échappement au système immunitaire.

A l'UGSF, nous avons montré que la surexpression de la HS3ST3B dans les cellules de cancer du sein induit une protection contre les cellules NK in vitro, par un mécanisme dépendant de la génération de MDSC. Etant donné que les MDSC ont également été décrites comme des acteurs majeurs dans la survie des fibroblastes sénescents dans certaines maladies inflammatoires chroniques, ce projet visera à comprendre le rôle des HS 3-O-sulfatés dans les mécanismes d'évasion immunitaire de ces cellules. Nous chercherons à caractériser les voies par lesquelles la 3-O-sulfatation des HS est affectée dans les fibroblastes sénescents. Puis, nous analyserons les mécanismes par lesquels les HS 3-O-sulfatés produits par ces cellules participent à la génération de MDSC. L'aboutissement de ce projet devrait démontrer que les HS 3-O-sulfatés sont des acteurs clés dans l'échappement immunitaire des fibroblastes sénescents, faisant de ces molécules des cibles potentielles pour des approches thérapeutiques dans les pathologies impliquant ces cellules.

Les mécanismes par lesquels les HS 3-O-sulfatés participent à la génération de MDSC à partir de monocytes du sang seront étudiés en utilisant différents modèles de fibroblastes sénescents produits in vitro. Les expérimentations seront poursuivies dans des modèles murins, ce qui permettra de confirmer que les fibroblastes sénescents échappent à leur élimination par le système immunitaire en favorisant la génération et le recrutement de MDSC.

Le(la) candidat(e) devra avoir des compétences en culture cellulaire (lignées établies, cellules primaires du sang), analyse des voies de signalisation, cytofluorimétrie en flux, microscopie confocale, tests de survie et de prolifération cellulaires, biologie moléculaire (RT-PCR en temps réel, vecteurs d'expression, ARN interférence et CRISPR/Cas9...). Une partie expérimentation chez la souris est prévue lors de la seconde partie du projet.