Thèse Accélération par IA des Calculs de Qm - Mm pour le Drug Design H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Institut de Recherche Translationnelle sur l'Inflammation
Direction de la thèse : Amaury FARCE ORCID 0000000339929629
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Ce projet de thèse vise le développement de nouvelles méthodologies pour accélérer les calculs hybrides QM/MM (Quantum Mechanics / Molecular Mechanics) et améliorer la description des interactions à longue distance, hors de la zone traitée en QM. Les approches QM/MM actuelles offrent un compromis efficace entre précision et coût de calcul, mais restent limitées par la taille réduite de la région quantique et par une prise en compte plus approximative des effets électrostatiques et de polarisation à distance, qui sont cruciaux pour la reconnaissance ligand-cible et l'estimation fiable des énergies de liaison.

L'objectif principal de la thèse est de concevoir des stratégies algorithmiques prenant en compte avec précision ces interactions lointaines sans augmentation prohibitive du temps de calcul grâce à l'entraînement d'un prédicteur de machine learning.

Les méthodes développées seront construites et validées sur des systèmes biologiques d'intérêt pharmacologique bien connus au laboratoire (P28GST, GPR120, récepteurs nucléaires,...) dans le cadre de projets interdisciplinaires de drug design visant l'inflammation et les troubles métaboliques pour évaluer la précision, la robustesse et le gain de temps par rapport aux approches existantes. Elles seront appliquées aux projets émergents (GPR35) ou complexes (multiples conformations actives de P2XR7) menées au laboratoire pour accélérer la découverte de ligands valorisables.

La conception rationnelle de candidats médicaments repose en grande partie sur l'emploi de méthodes in silico pour accélérer la sélection de molécules actives. A leur tour, ces méthodes utilisent des outils relevant des champs de la mécanique quantique pour décrire avec précision les systèmes électroniques, au prix d'un coup computationnel important, et de la mécanique newtonienne, plus rapide mais décrivant un état électronique figé du système. Les interactions gouvernant la reconnaissance de sa cible par un ligand potentiel sont des interactions à longue distance de nature électrostatique, donc très difficiles à rendre avec un champ de forces de mécanique newtonienne qui ne prend réellement en compte que les interactions covalentes approximées par des oscillateurs harmoniques.

Les calculs de QM/MM sont un moyen de contourner partiellement les faiblesses de chaque type d'outil en focalisant la prise en compte des électrons sur une partie réduite du système biologique à traiter. Il en résulte deux difficultés :
- l'interface QM - MM qui peut entraîner des artefacts pour les systèmes chargés ou fortement polarisés
- l'impossibilité de traiter les interactions électrostatiques à longues distances en QM

Les travaux pour accélérer les calculs de QM se sont concentrés historiquement sur la simplification de la représentation mathématique du système électronique (méthodes semi empiriques) ou sur la parallélisation des calculs plutôt que sur les interactions à longue distance. Du côté de la MM, des champs de forces polarisables ont été développés pour considérer ces interactions essentielles pour le drug design, mais ils restent coûteux en capacités de calcul

En travaillant sur la glutathion S-transférase de 28 kDa de schistosome pour comprendre ses propriétés immunomodulatrices intéressantes en séparant son activité glutathion transférase de son activité prostaglandine synthase, nous avons été bloqués par l'effet à moyenne ou longue distance de l'environnement du site catalytique. Un docking suivi de dynamique moléculaire classique n'est pas capable de rendre compte des interactions ioniques et électrostatiques cruciales pour le positionnement d'un inhibiteur sélectif par rapport au substrat. A l'inverse, des calculs en QM se sont avérés peu adaptés à cause de la taille du système à prendre en compte. L'apport de ce projet est de développer un moyen de prendre en compte avec précision les effets électrostatiques dont l'absence a limité la pertinence des travaux in silico réalisés jusqu'ici sur la P28GST. La taille limitée du site catalytique et la définition précise du rôle des résidus en font un excellent sujet pour poser les bases de ce projet de thèse.

La prise en compte des interactions à moyenne et longue distance est également un élément critique dans les effets allostériques associés aux changements de conformations des protéines cibles. Dans le cadre de la recherche de ligands de GPR120 (FFAR4), nous avons pu mettre en évidence que les ligands de référence dotés d'une fonction acide provoqueraient un changement de conformation pour attirer une arginine absente partiellement ou complètement des structures expérimentales du récepteur. Ce changement de conformation observé de façon exceptionnelle en dynamique classique semble nécessaire à l'affinité des ligands, dont l'acide est environné d'acides glutamiques et aspartiques. Il faut donc recourir à des calculs de QM pour évaluer la pertinence de cette observation cruciale pour justifier le positionnement des ligands. Dans ce projet, la thèse proposée permettra de suivre le parcours du ligand vers le site de fixation, qui apparaît peu naturel sur la base de l'image figée de la cryomicroscopie, et d'apporter des données manquant dans la compréhension des mécanismes d'activation par changement de conformation des récepteurs couplés à une protéine G (RCPG). Cette seconde application permet de prendre plus de distance entre les éléments en interaction dans le contexte d'une famille de cibles dont les conformations actives et inactives sont bien connues et de développer et valider la méthode mise au point non plus sur un cas isolé mais sur une famille complète.
Ce volet du projet sera exploité en l'appliquant à un autre RCPG retenu au laboratoire, GPR35.

Un second exemple d'application sur une famille de cibles sera fourni par le domaine de liaison au ligand de PPAR, pour lequel il apparaît nécessaire de pouvoir adapter la conformation de la cible aux caractéristiques notamment électrostatiques du ligand, ce qui n'a pas été possible par des dynamiques classiques. Par comparaison, les récepteurs aux stéroïdes semblent présenter moins d'adaptation à leur ligand et fourniront un excellent contrôle.
Une fois convenablement validé, le prédicteur mit au point pourra être employé sur P2XR7. Ce récepteur purinergique de grande taille présente de multiples conformations. Il est modulé de façon différente par des ligands allostériques pour lesquels le choix d'un site de liaison est complexe en raison d'une perspective d'interaction réduite à l'environnement local immédiatement. Sortir de la fenêtre du site de liaison hypothétique pour laisser le ligand se positionner au point des champs moléculaires lui offrant la meilleure stabilisation apporterait un avantage notable pour développer des modulateurs orientant sélectivement P2XR7 vers l'une ou l'autre de ses conformations.

Ce projet de thèse répond donc à trois problèmes du drug design in silico :
1) la description des interactions électrostatiques à longue distance, actuellement tronquées en QM/MM et approximatives en MM, grâce à une approximation réaliste basée sur l'entraînement d'un prédicteur d'apprentissage automatique
2) la réduction du coût computationnel des calculs de QM, qui pourront être émulés avec une précision suffisante
3) un entraînement robuste du prédicteur sur des familles de cibles pour valider sa transposabilité d'une cible à une autre