Thèse Rôle du Facteur de Transcription E2f1 dans les Mécanismes Immunométaboliques et Inflammatoires au Cours de l'Athérosclérose H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement
Direction de la thèse : Jean-Sebastien ANNICOTTE ORCID 0000000221094849
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité mondiale. Elles regroupent divers troubles du coeur et des vaisseaux, parmi lesquels l'athérosclérose joue un rôle central. Les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux résultent le plus souvent de l'obstruction brutale d'une artère, empêchant l'irrigation du coeur ou du cerveau. Cette obstruction est généralement liée à la formation d'une plaque d'athérome, constituée de lipides et de cellules, qui se développe dans la paroi interne des artères. Bien que l'athérosclérose soit un processus associé au vieillissement vasculaire, sa progression est fortement accélérée par des facteurs de risque génétiques, comportementaux et environnementaux tels que le tabagisme, la sédentarité, l'obésité, le diabète de type 2, les dyslipidémies ou l'hypertension.

L'athérosclérose est aujourd'hui reconnue comme une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire. Elle débute par la rétention et l'oxydation des lipoprotéines LDL dans l'intima, ce qui provoque une activation des cellules endothéliales et favorise le recrutement de monocytes circulants. Ceux-ci se différencient en macrophages capables d'ingérer les lipides modifiés via des récepteurs scavengers tels que CD36 ou SR-A. Cette accumulation lipidique conduit à la formation de cellules spumeuses, caractéristiques des premières lésions appelées stries lipidiques.

La progression de la plaque repose sur des interactions complexes entre macrophages, cellules musculaires lisses et cellules endothéliales. Les macrophages pro-inflammatoires sécrètent des cytokines (TNF-, IL-1, IL-6), des chimiokines comme CCL2 et des métalloprotéinases matricielles, qui amplifient le recrutement de cellules immunitaires, stimulent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses et fragilisent la plaque. Parallèlement, un défaut d'efférocytose - l'élimination des cellules mortes - ainsi qu'une augmentation de l'apoptose et de la nécrose favorisent la formation d'un coeur nécrotique, signe de vulnérabilité de la plaque. Le métabolisme lipidique des macrophages, qui dépend de l'équilibre entre captation, stockage et efflux du cholestérol via des transporteurs comme ABCA1 et ABCG1, joue un rôle déterminant dans cette évolution.

Le facteur de transcription E2f1, initialement connu pour son rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, apparaît désormais comme un régulateur potentiel des fonctions métaboliques et inflammatoires. Des données récentes suggèrent qu'il pourrait moduler la prolifération des macrophages dans les lésions, leur reprogrammation métabolique ainsi que l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation et le métabolisme des lipides. E2f1 pourrait également influencer la plasticité des cellules musculaires lisses, capables d'adopter des phénotypes alternatifs contribuant à la progression des plaques et à la calcification vasculaire.

Le projet présenté vise à étudier le rôle spécifique d'E2f1 dans l'athérosclérose en combinant des approches in vivo, à l'aide de modèles murins génétiquement modifiés, et des analyses in vitro sur macrophages et cellules vasculaires. Les travaux porteront sur la polarisation macrophagique, le métabolisme lipidique, l'efférocytose, la formation du coeur nécrotique, ainsi que sur la prolifération et la plasticité des cellules musculaires lisses. L'objectif est de déterminer si E2f1 constitue un carrefour de régulation entre cycle cellulaire, immunométabolisme et inflammation, et d'évaluer son potentiel comme cible thérapeutique pour limiter les complications de l'athérosclérose.

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire caractérisée par une accumulation progressive de lipoprotéines modifiées, de cellules immunitaires et de cellules vasculaires au sein de l'intima, conduisant à la formation de plaques athéromateuses susceptibles de se rompre et d'induire des événements thrombotiques aigus, comme l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. L'initiation de la maladie repose sur la rétention et l'oxydation des LDL dans la paroi vasculaire, ce qui déclenche une activation endothéliale favorisant le recrutement des monocytes circulants. Ces derniers se différencient en macrophages qui internalisent les lipides via des récepteurs « scavengers » (CD36, SR-A), donnant naissance aux cellules spumeuses, élément central de la strie lipidique.
La progression de la plaque est gouvernée par un dialogue complexe entre macrophages, cellules musculaires lisses (CML) et cellules endothéliales. Les macrophages polarisés vers des phénotypes pro-inflammatoires sécrètent des cytokines (TNF-, IL-1, IL-6), des chimiokines (CCL2/MCP-1) et des métalloprotéinases matricielles (MMP), qui entretiennent le recrutement leucocytaire, favorisent la migration/prolifération des CML et contribuent à l'amincissement de la chape fibreuse. En parallèle, un défaut d'efférocytose et une mort cellulaire accrue (apoptose, nécrose secondaire) participent à la formation du coeur nécrotique, marqueur de plaques vulnérables. Le métabolisme lipidique intracellulaire des macrophages, incluant l'équilibre entre captation (CD36, LOX-1), estérification, lipolyse et efflux du cholestérol (ABCA1, ABCG1, ApoA1/HDL), est un déterminant clé de cette dynamique.
Le facteur de transcription E2f1, historiquement décrit comme régulateur du cycle cellulaire, est désormais reconnu comme un modulateur de fonctions métaboliques et inflammatoires. Des données émergentes suggèrent qu'E2f1 pourrait influencer la prolifération des macrophages au sein des lésions, leur reprogrammation métabolique (glycolyse vs phosphorylation oxydative), ainsi que l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation et le métabolisme lipidique. Par ailleurs, E2f1 pourrait moduler la plasticité phénotypique des cellules musculaires lisses, connues pour adopter des phénotypes macrophage-like ou ostéochondrogéniques dans la plaque, contribuant à la progression lésionnelle et à la calcification vasculaire.

1/ définir le rôle de E2f1 dans la fonction du macrophage en conditions physiologiques
2/ définir le rôle de E2f1 dans la fonction du macrophage en conditions physiopathologiques (athérosclérose)
3/ Étudier l'implication de E2F1 dans la résolution de l'inflammation et la stabilité des plaques
4/ Explorer le rôle de E2F1 dans la plasticité des cellules musculaires lisses
et/ou des cellules endothéliales
5/ Analyser l'impact global de E2F1 sur le développement de l'athérosclérose in vivo
6/ Identifier les mécanismes moléculaires impliqués

1/ Culture cellulaire : Mise en place du modèle BMDM et co-culture macrophages/cellules endothéliales et macrophages/cellules musculaires lisses primaires d'aorte

2/ Réprogrammation/plasticité cellulaire : Étudier l'impact de l'invalidation de E2f1 sur la polarisation macrophagique (captation des LDL modifiés, métabolisme du cholestérol, ...), leur métabolisme (seahorse), la prolifération (EdU), l'apoptose (Tunel), l'efferocytose.

3/ Modèles animaux : Mise en place des modèles in vivo d'athérosclérose LdlrKO et invalidation spécifique de E2f1 dans la lignée myéloïde dans ce modèle

5/ Histologie : Colorations histologiques des sinus aortiques et de l'aorte entière (Oil Red O (lipides), HES / Masson, Immunohistochimie / immunofluorescence, Quantification de la taille des plaques, de la surface du coeur nécrotique, de l'épaisseur de la plaque- transparisation/iDISCO

6/ analyses moléculaires par qRT-PCR, ChIP; ATAC-seq, snRNA-seq, Olink

7/ Analyses bioinformatiques : voies de signalisation impliquées