Thèse Ciblage du Stress Carbonylé et de Rage pour un Vieillissement en Bonne Santé Mécanismes et Validation Préclinique H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Bien viellir, de l'inflammaging à la prévention.
Direction de la thèse : Chantal FRADIN ORCID 0000000238834401
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le vieillissement de la population constitue un enjeu majeur de santé publique. En France, si l'espérance de vie sans incapacités à 65 ans a globalement augmenté depuis 2008, cette progression tend à se stabiliser depuis 2019 et reste insuffisante au regard du nombre encore élevé de personnes âgées présentant des limitations fonctionnelles. Ces constats soulignent la nécessité de renforcer la recherche visant à identifier de nouveaux mécanismes biologiques et cibles thérapeutiques favorisant un vieillissement en meilleure santé.
Parmi les processus impliqués, le stress carbonylé, caractérisé par l'accumulation de composés carbonylés réactifs issus notamment de la peroxydation lipidique et du métabolisme des sucres, joue un rôle central dans le vieillissement physiologique et pathologique. Ces composés altèrent les protéines, les lipides et l'ADN, conduisant à la formation de produits terminaux de la glycation avancée (AGE), à la perturbation de l'homéostasie cellulaire et à l'activation de voies de signalisation délétères, notamment via le récepteur RAGE.
Ce projet de thèse vise à analyser les mécanismes moléculaires modulés par des molécules anti-âge optimisées pour leurs propriétés antioxydantes et/ou antagonistes de RAGE, en conditions physiologiques et de stress carbonylé. L'organisme modèle Caenorhabditis elegans sera utilisé pour identifier, par approches transcriptomiques, les principales voies de signalisation et métaboliques impliquées dans le vieillissement. Les voies candidates seront ensuite validées dans des modèles murins in vitro et in vivo de sénescence et de vieillissement pathologique, afin d'évaluer la pertinence biologique et thérapeutique des effets anti-âge de ces composés.

Le vieillissement de la population constitue un enjeu majeur de santé publique. Selon les dernières données de la Drees (direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques), l'espérance de vie sans incapacités à 65 ans a globalement augmenté depuis 2008 en France, témoignant ainsi des progrès significatifs réalisés grâce aux avancées scientifiques et médicales. Toutefois, cette progression apparaît limitée depuis 2019 et reste insuffisante au regard du nombre encore élevé de personnes âgées qui présentent des incapacités. Ces constats soulignent la nécessité de poursuivre les efforts de recherche afin d'identifier de nouvelles cibles biologiques capables de favoriser un vieillissement en meilleure santé. Dans ce contexte, de nombreuses voies de signalisation et métaboliques impliquées dans le vieillissement physiologique et pathologique restent encore insuffisamment caractérisées. L'identification des mécanismes moléculaires modulant ces processus, dans des conditions physiologiques et pathologiques, est une étape essentielle pour développer des stratégies de prévention ou d'intervention.

Le stress carbonylé, qui correspond à l'accumulation de composés carbonylés réactifs, issus notamment de la peroxydation lipidique et du métabolisme des sucres, est étroitement associé au vieillissement et aux pathologies liées à l'âge. Ces composés sont des espèces hautement réactives qui modifient les protéines, les lipides et l'ADN, conduisant à la formation de produits terminaux de la glycation avancée (ou AGE pour Advanced Glycation End-products). L'accumulation progressive de ces dommages carbonylés est étroitement associée au vieillissement et aux pathologies liées à l'âge, en altérant la fonction cellulaire, l'homéostasie protéique et les voies de signalisation. Le stress carbonylé est donc considéré comme un facteur majeur du vieillissement physiologique et pathologique, en particulier dans des contextes de stress métabolique et oxydant. Outre les dommages moléculaires, ce stress entraîne l'activation du récepteur aux AGE, RAGE, par les AGE, mais aussi par différentes molécules appelées DAMP (Damage Associated Molecular Pattern), provenant de cellules ou de tissus endommagés, notamment par ce stress.

Nous proposons donc un sujet de thèse visant à analyser les processus moléculaires modulés, dans des conditions normales et de stress carbonylé, par des molécules anti-âge optimisées pour leur effet antioxydant et/ou antagoniste de RAGE, dans le cadre du workpackage « Thérapeutique » de l'unité. L'organisme modèle Caenorhabditis elegans, largement utilisé en biologie du vieillissement, sera employé pour identifier, par analyses transcriptomiques, les principales voies de signalisation et métaboliques impliquées dans le vieillissement physiologique et pathologique, principalement induit par le stress carbonylé. Les voies candidates ainsi mises en évidence seront ensuite validées dans des modèles murins in vitro et in vivo de sénescence et de vieillissement pathologique.
Ce travail permettra d'identifier de nouvelles cibles biologiques pour le développement de stratégies innovantes de prévention du vieillissement pathologique.

- Identifier les inhibiteurs du stress carbonylé et/ou les antagonistes de RAGE
- Identifier de nouvelles cibles biologiques pour le développement de stratégies innovantes de prévention du vieillissement pathologique