Thèse Intelligence Artificielle Informés par la Biologie des Systèmes pour la Préservation d'Organe dans le Cancer de la Vessie H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Benjamin GUINHOUYA
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

Le cancer urothélial constitue un spectre biologique hétérogène englobant les tumeurs de vessie non infiltrantes le muscle (TVNIM), les formes infiltrantes (TVIM), ainsi que les tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES). Il représente un enjeu majeur de santé publique, figurant parmi les cancers les plus fréquents et les plus coûteux à prendre en charge. Si les TVNIM sont majoritairement traitées par des stratégies conservatrices, plus de 50 % des patients présentent des récidives et une proportion non négligeable progresse vers des formes plus agressives. Les TVIM demeurent associées à un pronostic défavorable et sont classiquement traitées par une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante suivie d'une cystectomie totale, au prix d'une morbi-mortalité élevée et d'un impact majeur sur la qualité de vie. De manière similaire, les TVES sont le plus souvent traitées par néphro-urétérectomie totale, entraînant une perte néphronique significative.
Au-delà des attentes croissantes des patients, des données cliniques récentes soutiennent la faisabilité de stratégies de préservation d'organe dans le cancer urothélial. Après échec des traitements intravésicaux de première ligne, des options de seconde ligne sont désormais proposées chez des patients atteints de TVNIM refusant ou inéligibles à la cystectomie. Pour les TVIM, des approches conservatrices telles que la thérapie trimodale (radiochimiothérapie) ou, dans certains essais cliniques récents, des traitements systémiques sans traitement local de la vessie, permettent chez des patients soigneusement sélectionnés d'obtenir des rémissions prolongées, suggérant la possibilité d'une préservation vésicale durable. Néanmoins, la sélection optimale des patients demeure un enjeu critique afin de ne pas compromettre les résultats oncologiques, et repose encore largement sur des critères clinico-pathologiques insuffisamment représentatifs de la biologie tumorale.
L'objectif de cette thèse est de développer un cadre d'intelligence artificielle informé par la biologie des systèmes afin d'optimiser les stratégies de préservation d'organe tout au long du continuum du cancer urothélial. En s'appuyant sur l'inférence de réseaux de régulation génique et leur intégration par des approches d'apprentissage automatique, le projet vise à modéliser les états biologiques de la maladie, à construire un espace unifié des trajectoires tumorales intégrant données multimodales de patients et modèles expérimentaux, et à identifier des régulateurs maîtres prédictifs de la réponse thérapeutique, de la résistance et de la progression. Ce travail ambitionne ainsi de favoriser une oncologie de précision centrée sur le patient et de proposer un cadre méthodologique généralisable pour le transfert clinique de la biologie des systèmes appuyée par l'intelligence artificielle.

Le cancer urothelial est fréquent (4ème cancer chez l'homme, 9ème chez la femme) et demeure le cancer le plus couteux à prendre en charge pour les autorités de santé. Bien que la majorité des tumeurs lors du diagnostic initial (70-80% des tumeurs) n'envahissent pas le muscle (TVNIM), ces tumeurs récidivent fréquemment (plus de 50% des cas) impliquant une prise en charge lourde sur le long terme pour ces patients (cystoscopies fréquentes, résections tumorales pouvant être suivies d'instillations endovésicales (chimiothérapie, BCG)). Par ailleurs, de façon difficilement prévisible, ces tumeurs peuvent progresser (5% de risque de progression pour les tumeurs de bas grade et 30% de progression pour les tumeurs de haut grade) vers des tumeurs infiltrant le muscle (TVIM) de plus mauvais pronostic. En dépit de l'apparition de nouvelles thérapies encore en phase d'évaluation (immunothérapies et traitements ciblés), le traitement des TVIM, est un problème clinique majeur.

La région Hauts-de-France présente une situation préoccupante en matière de cancer de la vessie. Selon les données de Santé publique France, cette région affiche une sur-incidence de 8 % chez les hommes par rapport à la moyenne nationale, avec un taux standardisé monde (TSM) de 16,0 pour 100 000 personnes années. Chez les femmes, bien que la sur-incidence ne soit pas significative, le TSM est de 2,2 pour 100 000 personnes-années.

Concernant la mortalité, les Hauts-de-France se distinguent par une surmortalité importante : 29 % chez les hommes et 11 % chez les femmes par rapport à la moyenne nationale. Cette surmortalité place la région au premier rang des régions métropolitaines pour les hommes et au deuxième rang pour les femmes.

Ces chiffres mettent en évidence une urgence sanitaire régionale, justifiant pleinement la mise en oeuvre d'un projet de recherche translationnelle ambitieux centré sur le cancer de la vessie. Le CHU et l'université de Lille, en tant qu'acteur majeur de la région, sont idéalement positionnés pour piloter cette initiative, renforçant ainsi leur rôle dans la lutte contre les cancers urologiques.

Depuis une décennie, les progrès en transcriptomique ont permis d'élaborer plusieurs classifications moléculaires des TVIM (notamment les classifications de Lund et TCGA). Une classification consensuelle distinguant six sous-types (luminal papillaire, luminal instable,luminal non spécifié, basal/squameux, stroma-rich, neuroendocrine-like). Plus récemment, le consortium UROMOL a proposé une stratification des TVNIM en trois puis quatre classes, associées également au risque de progression.

Cependant, les classifications disponibles restent segmentées : l'approche est différente pour les TVNIM et les TVIM, limitant la compréhension globale de la maladie et son intégration dans la pratique clinique. Un effort concernant la transcriptomique des TVES reste nécessaire. En parallèle, les modèles précliniques (lignées cellulaires, organoïdes, xénogreffes) manquent souvent de correspondance claire avec les sous-types définis chez les patients, rendant difficile leur exploitation pour développer des thérapies ciblées.

Notre équipe (DISCO, CRCLille) a récemment proposé une classification moléculaire universelle intégrant tous les stades de tumeurs de vessie, des lésions superficielles (Ta, T1) aux formes infiltrantes (T2), incluant également des modèles expérimentaux (lignées cellulaires in vitro et in vivo). Cette classification a été établie à partir d'une méta-analyse de 12 jeux de données transcriptomiques publics, soit un total de 2 745 échantillons, auxquels s'ajoutent 36 lignées cellulaires de cancer de vessie. L'approche repose sur une inférence de réseaux de régulation afin d'identifier les co-régulateurs clés (facteurs de transcription, cofacteurs) actifs dans chaque tumeur, puis sur un clustering non supervisé basé sur ces profils. Ce travail a permis d'identifier neuf sous-types moléculaires robustes : Lum1 / Papillaire, Lum2 / Métabolique, Lum3 / Instabilité génomique, Lum4 / Remodelage matriciel, Basal / Squameux, Mixte / Squameux partiel, Riche en stroma, EMT / Claudin-low, Neuroendocrine-like. Chaque sous-type présente un profil transcriptomique distinct, une signature régulatrice propre et une distribution spécifique selon le stade tumoral. Cette classification dépasse ainsi la traditionnelle dichotomie TVNIM/TVIM, en proposant une vision continue du spectre tumoral. L'étude des cancers à travers l'analyse des réseaux de régulation devrait permettre une meilleure compréhension de la tumorogenèse. Cette approche devrait également permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de proposer des stratégies optimales de séquences thérapeutiques.

L'objectif principal de cette thèse est de développer un cadre d'intelligence artificielle informé par la biologie des systèmes, intégrant des modèles de réseaux de régulation et des méthodes d'apprentissage automatique, afin d'optimiser les stratégies de préservation d'organe tout au long du continuum du cancer urothelial.
Les objectifs spécifiques sont de :
1.Modéliser les états biologiques du cancer urothélial à l'aide de réseaux de régulation couvrant tout le spectre des tumeurs urothéliales.
2.Construire un manifold des états de la maladie intégrant données issues de modèles cellulaires et cohortes de patients multimodales.
3.Identifier des régulateurs maîtres et des états de réseaux associés à la réponse thérapeutique, à la résistance, à la progression permettant une meilleure sélection des patients éligibles à une préservation d'organe.

Le projet reposera sur une approche itérative Inférence-Interrogation-Intervention, ancrée dans la biologie des systèmes. Dans un premier temps, des réseaux de régulation génique seront inférés à partir de profils transcriptomiques et multi-omiques issus de modèles cellulaires de cancer de la vessie et de cohortes patients bien caractérisées. Ces réseaux permettront d'identifier les régulateurs clés définissant des états tumoraux distincts.
Dans un second temps, les caractéristiques issues des réseaux seront intégrées via des techniques d'apprentissage automatique afin de construire un manifold à grande échelle des états de la maladie, couvrant l'ensemble du spectre TVNIM-TVIM. Les données cliniques, thérapeutiques et de suivi des patients seront projetées sur ce manifold afin d'analyser les trajectoires biologiques, notamment la progression tumorale et la réponse aux stratégies de préservation d'organe.
Enfin, les connaissances issues de l'analyse patient seront réinjectées vers des modèles cellulaires appariés afin de tester des vulnérabilités thérapeutiques et de valider les interventions proposées. Cette boucle fermée garantit à la fois l'interprétabilité biologique et la robustesse translationnelle des résultats.