Thèse Plasticité des Réseaux de Régulation de l'Emt dans la Progression Tumorale et la Résistance Thérapeutique des Cancers du Sein Her2-Positifs H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Mohamed ELATI ORCID 0000000244402904
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

Le cancer du sein HER2-positif, représentant environ 15 à 20 % des cas, répond initialement aux thérapies ciblant HER2, notamment les anticorps conjugués (ADCs) tels que le trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Toutefois, une proportion significative de patientes développe une résistance thérapeutique, fréquemment associée à l'activation de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), caractérisée par l'augmentation de l'expression de facteurs de transcription tels que ZEB1 et SNAIL, ainsi que par la perte d'E-cadherine. Ce processus favorise l'invasion tumorale et la formation de métastases, en particulier pulmonaires et cérébrales, malgré une réduction du risque de récidive d'environ 53 % en situation adjuvante.

Les classifications moléculaires actuellement utilisées en clinique, telles que PAM50 ou MammaPrint, ne permettent pas de capturer la dynamique et la plasticité phénotypique des tumeurs HER2-positives, notamment celles liées à l'EMT. Il existe donc un besoin majeur de développer des approches de classification plus fines et fonctionnelles. Dans ce contexte, notre équipe a développé un outil basé sur l'inférence des réseaux de signalisation et de régulation génique, permettant d'identifier les hiérarchies de régulateurs moléculaires impliqués dans ces processus. Le projet de thèse vise à affiner cet outil, à valider fonctionnellement les réseaux et régulateurs identifiés, et à transposer ces résultats vers des applications cliniques, notamment en vue d'une meilleure prédiction de la résistance thérapeutique et du risque métastatique.

Les cancers HER2-positifs répondent initialement bien aux thérapies anti-HER2, mais 25-30% des patientes développent une résistance liée à l'EMT - caractérisée par une upregulation de ZEB1/SNAIL et une perte d'E-cadhérine -, favorisant les métastases malgré les progrès des ADCs qui réduisent le risque de récidive de 53% en adjuvant (données ESMO 2025). Les classifications génomiques actuelles sous-performent face à la dynamique EMT. L'inférence via les outils développé par l'équipe Disco du CRC Lille met en lumière des hiérarchies de facteurs de transcription (Master régulateurs). Leur activation ou leur inhibition sont des drivers du phénotype. Néanmoins nous devons affiner et valider nos résultats in silico pour permettre à terme une application en clinique et développer de nouvelles thérapies ou améliorer la prise en charge thérapeutique.

Nous avons identifé 3 principaux
1.Identifier via inférence IA et les outils informatiques développé par l'équipe les master régulateurs EMT spécifiques HER2+ à partir des données publiques de transcriptomiques sur les tumeurs et lignées tumorales.
2.Valider fonctionnellement les résultats obtenus et le rôle d'un ou deux masters régulateurs dans l'EMT, invasion et réponse aux traitements dans nos modèles in vitro SKBR3/BT474.
3.Développer un score prédictif de la classification réalisée vs classifications PAM50/MammaPrint pour stratifier risque métastatique

A partir des données de transcriptomiques disponibles sur les bases de données publiques (TCGA...), une inférence des master régulateurs sera réalisée et un score EMT basé sera réalisé, en priorisant des facteurs de transcription impliqués dans ces phénomènes.
Après avoir défini les masters régulateurs importants, une validation fonctionnelle sera réalisée par invalidation (siRNA, CRISPR Cas9) et surpression(plasmide). Les phénotypes seront suivis par différente techniques, les marqueurs de l'EMT seront mesuré par RT-QPCR, la migration/invasion (chambres Boyden, test de blessure...), prolifération (cytométrie en flux, marquage Ki67/MTS...) et la réponse aux anti-HER2 sera suivi (courbes dose-réponse...).
Des xénogreffes orthotopiques en souris SCID permettront de mesurer l'impact sur les métastases dans un modèle pré-clinique.