Thèse Longs Arn Non Codants Nucléaires dans les Complexes Protéiques Épigénétiques et leur Implication dans les Mécanismes de Chimiorésistance dans les Adénocarcinomes Pancréatiques. H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Bernadette NEVE ORCID 0000000315161379
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Pour lutter contre l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), qui est la 5ème cause de mortalité par cancer en Europe, c'est important de contourner la résistance aux chimiothérapies et de prévenir le développement de lésions métastatiques. L'apparition et/ou le maintien de cellules cancéreuses persistantes avec des caractéristiques des cellules souches et/ou éléments de transition épithélio-mésenchymateuse jouent un rôle important dans ces processus. Ces dernières années, les longs ARN non-codants (lncRNAs) ont été de plus en plus reconnus comme des acteurs clés dans la régulation des processus nucléaires. Parmi les lncRNAs surexprimés dans le PDAC, nous cherchons à identifier ceux qui ont une localisation nucléaire prédominante ou induite et qui sont impliqués dans des mécanismes épigénétiques conduisant à l'acquisition d'une chimiorésistance. Nous étudierons des lignées cellulaires PDAC et des modèles d'organoïdes tumoraux dérivés de patients atteints de PDAC (PDTO) soumis à un traitement cyclique par le protocole FOLFIRINOX, qui induirait une chimiorésistance acquise comme récemment démontré par notre équipe. En particulier, l'imagerie des lncRNAs dans les cellules avec CRISPR/Cas13 est une nouvelle approche qui sera développée au cours de ce projet. Nous utiliserons également CRISPR/Cas9 pour les expériences de knockout et de pull down. En plus long terme, les connaissances sur les lncRNAs pourraient orienter la recherche vers de nouvelles cibles permettant d'améliorer l'efficacité des chimiothérapies conventionnelles pour le PDAC.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has one of the worst cancer prognoses in terms of overall survival. In particularly persistent cancer cells, with a highly plasticity and tolerance to chemotherapy, are the driving force behind tumor relapse. Non-mutational epigenetic reprogramming is implicated in acquisition of resistance to chemotherapy drugs and we aim to better understand the role of lncRNAs in this process

We aim to study the implication of lncRNAs in the dynamic epigenetic changes responsible for acquired chemoresistance. Therefore, we will
-Study expression profiles of previously identified candidate lncRNAs in PDAC cell lines and PDTO models submitted to cyclic FOLFIRINOX-treatement
-Develop lncRNA imaging with a CRISPR-Cas13b system to identify nuclear localization in our models
-Identify nuclear lncRNAs that interact with epigenetic complexes that have a distinct expression peak during acquisition of chemoresistance
-Establish the impact of those lncRNA on cellular plasticity of cancer cells

We will study lncRNA expression in PDAC cell lines and PDTO models submitted to cyclic FOLFIRINOX-treatement by qPCR and imaging of lncRNAs in cells with CRISPR/Cas13 (developed during this project). In addition, we envision the use CRISPR/Cas9 for knockout and pull-down experiments.