Thèse Rôle de Med13l dans la Régulation Éléments Cis-Régulateurs au Cours du Développement Cardiaque Humain Précoce H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Maladies Rares du Développement embryonnaire et du Métabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction
Direction de la thèse : Jamal GHOUMID ORCID 0000000271110050
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les variants pathogènes de MED13L constituent l'une des causes monogéniques les plus fréquentes de déficience intellectuelle, parfois associée à des anomalies cardiaques congénitales. Si les atteintes cardiaques apparaissent variables et souvent modérées, le rôle précis de MED13L au cours du développement cardiaque humain demeure mal compris. MED13L code une sous-unité du complexe Mediator, impliqué dans l'intégration des signaux transcriptionnels via les éléments cis-régulateurs (CREs), suggérant un rôle potentiel dans la coordination des programmes développementaux précoces.

Des travaux récents menés dans notre équipe ont mis en évidence un rôle clé de MED13L dans la régulation des programmes neurodéveloppementaux humains, via un contrôle fin de l'accessibilité des CREs, sans altérations majeures des marques épigénétiques classiques. Par ailleurs, nos données transcriptomiques obtenues sur des cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC) invalidées pour MED13L révèlent une dérégulation de gènes impliqués dans le développement cardiaque, dès les stades précoces de différenciation.

Ce projet de thèse vise à étudier le rôle de MED13L dans la régulation transcriptionnelle et cis-régulatrice du développement cardiaque humain précoce. En s'appuyant sur des modèles hiPSC humains différenciés vers des lignages cardiaques, et sur des approches multi-omiques (RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag), nous chercherons à identifier les anomalies de différenciation cardiaque associées à la perte de MED13L, ainsi que les mécanismes de dérégulation des CREs cardiaques. Ce travail permettra de mieux comprendre les bases moléculaires des manifestations cardiaques observées dans le syndrome MED13L et d'éclairer le rôle du complexe Mediator dans la cardiogenèse humaine.

Le développement cardiaque humain repose sur l'activation coordonnée et temporellement contrôlée de programmes transcriptionnels spécifiques, régulés par des éléments cis-régulateurs. Le complexe Mediator joue un rôle central dans l'intégration des signaux transcriptionnels nécessaires à ces processus. Parmi ses sous-unités, MED13L est fréquemment mutée dans des syndromes neurodéveloppementaux, parfois associés à des anomalies cardiaques congénitales. Toutefois, le rôle précis de MED13L dans la cardiogenèse humaine reste mal compris. Les modèles hiPSC humains offrent une opportunité unique d'étudier les mécanismes de régulation transcriptionnelle précoces du développement cardiaque dans un contexte humain pertinent.

Caractériser l'impact de la perte de MED13L sur la différenciation cardiaque humaine précoce.
Identifier les anomalies transcriptionnelles associées à MED13L dans les progéniteurs cardiaques.
Analyser la régulation des éléments cis-régulateurs cardiaques en l'absence de MED13L.

Modèles hiPSC humaines (WT et MED13L-KO)
Différenciation dirigée vers les lignages cardiaques
RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag
Analyses bioinformatiques intégrées