Thèse le Composé Glucocorticoïde a un Candidat Immunomodulateur sans Effet Métabolique Délétère H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Recherche translationnelle sur le diabète
Direction de la thèse : Stéphanie ESPIARD ORCID 0000000295844294
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les glucocorticoïdes (GCs) sont parmi les anti-inflammatoires les plus prescrits, utilisés de manière chronique chez plus de 1% de la population générale. Cependant, leur usage au long cours est limité par leurs effets métaboliques délétères : jusqu'à 50% des patients développent un trouble de la tolérance glucidique ou un diabète cortico-induit, conséquence de leurs effets sur l'insulino-résistance et l'insulino-sécrétion.
Les précurseurs et métabolites du cortisol sont classiquement considérés comme ayant une activité glucocorticoïde faible. Toutefois, des travaux préliminaires de notre laboratoire suggèrent que le Composé A pourrait présenter des propriétés immunomodulatrices significatives avec un moindre impact métabolique.
Ce projet de thèse vise à caractériser le profil du Composé A en confirmant son activité immunomodulatrice et en démontrant ses effets métaboliques réduits. Le travail portera d'abord sur des îlots pancréatiques humains primaires pour évaluer ses effets anti-inflammatoires et son impact sur l'insulino-sécrétion. Ces observations seront ensuite transposées à un modèle murin intégratif pour explorer les conséquences métaboliques systémiques.
Ces travaux pourraient identifier une nouvelle classe d'immunomodulateurs aux effets métaboliques limités.

Les glucocorticoïdes constituent une classe thérapeutique majeure, utilisée dans de nombreuses indications inflammatoires, auto-immunes et oncologiques. Plus de 1% de la population générale reçoit une corticothérapie au long cours. Si leur efficacité immunomodulatrice est indiscutable, leur utilisation chronique se heurte à des effets indésirables métaboliques importants : jusqu'à 50% des patients développent un trouble de la tolérance glucidique ou un diabète cortico-induit, résultant des effets des glucocorticoïdes sur l'insulino-résistance et l'insulino-sécrétion.
La recherche de composés présentant un profil « dissocié » - conservant les propriétés anti-inflammatoires tout en limitant les effets métaboliques délétères - représente un enjeu thérapeutique majeur. Des travaux préliminaires de notre laboratoire suggèrent que le Composé A, un composé glucocorticoïde, pourrait présenter ce profil attractif : des propriétés immunomodulatrices significatives avec un moindre impact métabolique.
Ces travaux ouvriront des perspectives pour la compréhension de certaines pathologies endocriniennes et pourraient contribuer à l'identification d'une nouvelle classe d'immunomodulateurs aux effets métaboliques limités.

L'objectif principal de ce projet est de caractériser le profil du Composé A en évaluant ses propriétés immunomodulatrices et son impact métabolique.
Les objectifs spécifiques sont :
- Confirmer l'activité anti-inflammatoire du Composé A sur des îlots pancréatiques humains primaires exposés à un environnement pro-inflammatoire
- Démontrer l'absence d'effet délétère du Composé A sur l'insulino-sécrétion stimulée par le glucose
- Valider ces observations dans un modèle murin intégratif en explorant les effets systémiques sur l'insulino-sécrétion et l'insulino-résistance