Thèse Nobody Etude du Rôle d'Immunoglobulines d'Origine Astrocytaire Comme Régulatrices de l'Activation Astrocytaire et Gardiennes de la Conversion du Phénotype Astrocytaire Vers un Phénotype de P H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Protéomique, Réponse Inflammatoire et Spectrométrie de Masse
Direction de la thèse : Franck RODET ORCID 0000000276120282
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Afin de caractériser les mécanismes moléculaires mis en jeu lors d'une lésion de la moelle épinière (LME), le laboratoire PRISM a réalisé une étude protéomique spatio-temporelle sur des rats présentant une telle lésion. Celle-ci a permis d'établir que la région rostrale localisée en amont de la lésion synthétisait des facteurs impliqués dans la neurogenèse ; alors que sur le site de lésion et la région caudale localisée en aval de la lésion, les facteurs produits étaient de nature inflammatoire. De façon surprenante, cette étude a également montré que les sécrétomes issus des cultures organotypiques de ces différents segments de la LME contenaient des immunoglobulines Gamma (IgG), d'isotypes IgG1, IgG2A, IgG2B et IgG2C. Celles-ci apparaissaient dès 12 h après lésion. Or, lors d'une réponse adaptative conventionnelle, la production d'IgG par les lymphocytes B (LB) nécessite 7 à 8 jours. Bien qu'il était considéré que seuls les LB fussent capables de produire de telles IgG, ce temps était incompatible avec celui requis pour leur production par ceux-ci. Nous avons donc cherché à déterminer l'origine de ces IgG et ainsi démontré de façon originale qu'elles étaient produites par les neurones sensoriels et les astrocytes. De façon intéressante, nous avons démontré que ces IgG via les récepteurs immunitaires CD16 et CD32b présents à la surface membranaire des neurones sensoriels modulaient la pousse neuritique. Par ailleurs, lorsque nous avons caractérisé la chaîne lourde IgG2B au niveau astrocytaires, nous avons mis en évidence que celle-ci ne présentait pas une forme classique mais plutôt une forme aberrante. En effet, celle-ci était synthétisée sous la forme d'une chaîne lourde constante libre. Des études de surexpression et d'invalidation génique ont démontré que cette IgG contrôlait le maintien de l'identité des astrocytes. En effet, en son absence, les astrocytes s'orientaient vers un phénotype de progéniteur neuronal. Les expériences d'interactome proximal et de protéomique réalisées ont révélé que ce maintien du phénotype astrocytaire par l'IgG2B ferait intervenir le transporteur d'acides aminés essentiels LAT1 et la phosphatase 2C ILKAP. Ces deux interacteurs potentiels sont associés aux voies de signalisation mTORC1, AKT, GSK3 et -caténine. Le premier objectif de cette thèse sera de confirmer l'interaction entre l'IgG2B et ces deux interacteurs potentiels. Dans la littérature, il est décrit que la LAT1 est localisée à la membrane plasmique, ce qui nécessite son interaction avec le CD98hc, une chaîne lourde constante libre. L'interaction avec CD98hc, une chaîne lourde constante libre. Dans les astrocytes, l'IgG2B pourrait remplacer CD98hc. Pour tester cette hypothèse, l'impact du knock-out du gène codant l'IgG2B sur la localisation de LAT1 sera évalué ainsi que sur l'activation des voies PI3K/AKT,mTORC1 et l'activation des voies Wnt. Par ailleurs, dans la littérature, il est décrit que LAT1 régule le métabolisme astrocytaire et que la phosphatase 2C ILKAP est impliquée dans le contrôle de la réactivité astrocytaire ainsi que l'adhésion cellulaire entre astrocytes. L'impact du knock-out du gène codant l'IgG2B sur l'activation astrocytaire sera donc aussi étudiée.

La moelle spinale (MS), anciennement appelée « moelle épinière (ME) », constitue l'une des deux structures principales du système nerveux central (SNC). Elle est constituée par l'ensemble des fibres nerveuses venant et allant vers le système nerveux périphérique. L'information nerveuse peut ainsi être transmise dans les deux sens. Ainsi, les nerfs afférents vont envoyer le message du corps vers le système nerveux central et les nerfs efférents vont à l'inverse transmettre les informations nerveuses à l'ensemble du corps. Ces fibres sont protégées par le liquide rachidien et le canal rachidien. Celui-ci commence au niveau du tronc cérébral et s'étend jusqu'en bas de la colonne vertébrale. Cependant, elle peut être sujette à des lésions irréversibles lors d'accidents de la route, de chutes, d'agressions ou encore de chocs lors d'activités sportives. La moelle spinale peut alors être atteinte plus ou moins sévèrement et lésée à n'importe quel endroit de la colonne vertébrale. Ces lésions pouvant aller de la contusion à la section peuvent mener à de la paralysie selon le degré de sévérité et la localisation de la lésion. Ainsi, une lésion au niveau de la région cervicale conduit à une tétraplégie avec une perte de motricité de l'ensemble du corps, alors qu'une lésion dans la région lombaire provoque une paraplégie avec une perte de motricité des membres inférieurs. Ces dernières années, du fait des changements des modes de vie, le nombre de LME a considérablement augmenté. Ainsi, l'organisation mondiale de la santé a recensé entre 250 000 à 500 000 personnes atteintes de traumatismes médullaires dans le monde et par an. La France, à elle seule, compte mille nouveaux cas par an, avec environ vingt patients à l'échelle lilloise. Au niveau économique, le coût à vie d'une LME représente environ 2,35 millions de dollars par patient. Malheureusement, à l'heure actuelle, aucun traitement ne s'est avéré efficace pour permettre une récupération des fonctions motrices et sensorielles du patient. Une des raisons expliquant la difficulté d'établir une telle stratégie thérapeutique est la méconnaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans cette physiopathologie. Ainsi, la compréhension du rôle clé de ces Immunoglobulines neurales dans le SNC est cruciale pour ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour traiter des pathologies du SNC. En effet, dans le cas d'une lésion de la moelle épinière, les utiliser ou les cibler permettrait au niveau de la cavité lésionnelle de dédifférencier des astrocytes formant la cicatrice gliale pour les transformer en neurones et de favoriser la repousse neuritique. Ceci permettrait la récupération des fonctions motrices et sensorielles du patient.