Thèse Oscar Cibler la O-Glcnacylation pour Contrer la Sénescence Chimioinduite et Améliorer l'Efficacité du Folfiri dans le Traitement du Cancer Colorectal H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Vanessa DEHENNAUT ORCID 0000000164210793
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le cancer colorectal (CCR) reste une cause majeure de mortalité, en partie à cause de cellules persistantes tolérantes aux traitements (DTP). Ces DTP peuvent entrer dans un état de sénescence transitoire puis re-proliférer, participant à la rechute tumorale. La O-GlcNAcylation, est une modification post-traductionnelle catalysée par l'OGT, surexprimée dans les cellules cancéreuses coliques. Nos travaux récents ont révélé que la sénescence induite par le SN38 s'accompagne d'une diminution de O-GlcNAcylation et d'OGT et qu'une inhibition d'OGT redirige la réponse cellulaire de la sénescence vers l'apoptose. Nos résultats suggèrent également que l'échappement à la sénescence est associé à une ré-augmentation de O-GlcNAcylation favorisant la reprise de prolifération. L'hypothèse centrale de cette thèse est que la O-GlcNAcylation est un régulateur clé de la sénescence chimio-induite dans le CCR, et que la cibler permettrait de limiter à la fois l'induction et l'échappement de la sénescence, améliorant ainsi l'efficacité des chimiothérapies de type FOLFIRI. Le projet s'articulera autour de trois axes : 1) caractériser les dynamiques de sénescence, échappement et mort cellulaire induites par des cycles de traitement mimant le FOLFIRI, en lien avec les variations de O-GlcNAcylation et d'OGT en modèle 2D (HCT116), 2) identifier le « O-GlcNAcome » des cellules sénescentes et échappées, 3) valider les résultats dans des modèles précliniques (tumoroïdes, souris).

Le cancer colorectal (CCR) demeure l'une des principales causes de mortalité par cancer en France, en grande partie en raison de l'apparition de résistances aux traitements chimiothérapeutiques. Au delà des altérations génétiques, des mécanismes adaptatifs non génétiques contribuent de manière significative à la tolérance aux traitements. Parmi eux, les Drug-Tolerant Persisters (DTP) constituent une sous-population de cellules cancéreuses capables de survivre aux chimiothérapies. Les DTP regroupent plusieurs états cellulaires adaptatifs, parmi lesquels la sénescence chimio-induite, caractérisée par un arrêt prolifératif réversible. Ces cellules peuvent ainsi temporairement résister au traitement, puis échapper à la sénescence pour reprendre leur prolifération, participant à la rechute tumorale et à la reconstitution de la tumeur.
La O GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle dynamique des protéines nucléocytoplasmiques, catalysée par la O GlcNAc transférase (OGT), qui reflète l'état métabolique et nutritionnel de la cellule et régule de nombreux processus biologiques. Dans le CCR, une hyper-O GlcNAcylation a été identifiée comme un hallmark du cancer, associée à la progression tumorale et à la résistance aux traitements (Olivier-Van Stichelen et al., 2014 ; Decourcelle et al., 2020). Nos travaux précédents ont montré que la sénescence induite par le SN38, métabolite actif de l'irinotécan, s'accompagne d'une diminution transitoire de la O GlcNAcylation et de l'expression d'OGT, tandis que l'inhibition d'OGT combinée à des doses subtoxiques de SN38 redirige la réponse cellulaire de la sénescence vers l'apoptose (Loison et al., 2024). Des résultats encore non publiés suggèrent que l'échappement des cellules sénescentes s'accompagne d'une ré-augmentation de la O GlcNAcylation et d'OGT, favorisant la reprise proliférative.
Ces données soulignent que la sénescence chimio-induite représente un phénotype adaptatif majeur des DTP et que la O GlcNAcylation constitue un régulateur central de l'induction et de l'échappement de la sénescence. Elle pourrait ainsi conditionner la survie et la persistance des cellules résistantes aux chimiothérapies.

L'hypothèse centrale de cette thèse est que la O-GlcNAcylation constitue un régulateur clé de la sénescence chimio-induite et de l'émergence des DTP dans le CCR, et que cibler cette voie permettrait de limiter à la fois l'induction et l'échappement de la sénescence, améliorant ainsi l'efficacité des chimiothérapies de type FOLFIRI.

Le projet s'articulera autour de trois axes complémentaires. Le premier axe visera à caractériser finement, en modèles cellulaires 2D (HCT116), les dynamiques de sénescence, d'échappement et de mort cellulaire induites par des cycles de traitement mimant le FOLFIRI, en lien avec les variations de O-GlcNAcylation et d'OGT. Le deuxième axe, plus fondamental, consistera à identifier le « O-GlcNAcome » des cellules sénescentes et échappées, afin de mettre en évidence des protéines clés dont la O-GlcNAcylation pourrait soutenir la tolérance thérapeutique. Le troisième axe portera sur la validation préclinique de ces mécanismes dans des modèles plus intégratifs, incluant des tumoroïdes coliques dérivés de patients et, en fonction des résultats obtenus, un modèle murin de carcinogenèse colique de type DSS/AOM.