Thèse Altérations des Circuits Neuroendocriniens Hypothalamiques dans la Programmation Développementale du Syndrome des Ovaires Polykystiques H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Lille Neurosciences & Cognition
Direction de la thèse : Paolo GIACOBINI ORCID 0000000230751441
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le trouble reproductif et cardio-métabolique le plus prévalent chez les femmes, touchant entre 10 % et 13 % des femmes tout au long de leur vie. Malgré les efforts de recherche pour développer de nouvelles
thérapies, les interventions médicales disponibles ne ciblent que les symptômes.
La physiopathologie du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a été principalement explorée à travers ses manifestations périphériques, en particulier ovariennes et métaboliques, où l'hyperandrogénie et l'insulinorésistance occupent une place centrale. Toutefois, un ensemble croissant de données indique que le SOPK s'accompagne également d'une dysrégulation profonde de l'axe neuroendocrinien hypothalamo-hypophysaire, marquée par des altérations de la pulsatilité de la GnRH et de la sécrétion des gonadotrophines.
Malgré ces avancées, l'identité précise des réseaux neuronaux impliqués, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de cette programmation pathologique, demeurent encore largement méconnus. Ce projet repose sur l'hypothèse que la programmation développementale des circuits neuroendocriniens hypothalamiques constitue un déterminant majeur de la pathogenèse du SOPK. Il vise à caractériser les altérations structurelles et fonctionnelles de ces réseaux neuronaux et à déterminer comment ces perturbations précoces induisent des modifications durables de la connectivité hypothalamique, avec des conséquences majeures sur le fonctionnement de plusieurs organes. Ce travail ambitionne ainsi d'établir un lien mécanistique entre des événements développementaux précoces et les dysfonctionnements neuroendocriniens observés dans le SOPK, ouvrant la voie à une compréhension intégrée de son étiologie et à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques d'action centrale.

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une affection endocrinienne hautement prévalente, touchant jusqu'à 13 % des femmes en âge de procréer dans le monde, et se caractérisant par un ensemble complexe d'anomalies endocriniennes, reproductives, métaboliques et psychologiques (1). Malgré son impact majeur sur la santé des femmes, l'origine du SOPK demeure largement méconnue, et il n'existe à ce jour ni traitement curatif ni thérapie reposant sur des mécanismes physiopathologiques précis. La prise en charge clinique reste ainsi essentiellement symptomatique, ce qui limite son efficacité à long terme (2-4).
Initialement considéré comme un trouble principalement reproductif, le SOPK constitue la cause la plus fréquente d'infertilité anovulatoire chez les femmes (2,3). Il est désormais clairement établi que ce syndrome est une affection systémique associée à des complications métaboliques et cardiovasculaires à long terme, incluant l'obésité, le diabète de type 2 et un risque accru de maladies cardiovasculaires (5). En conséquence, le SOPK altère significativement la qualité de vie des patientes et représente une charge majeure tant pour les individus que pour la société. Les recommandations internationales fondées sur des preuves pour l'évaluation et la prise en charge du SOPK préconisent l'utilisation des critères diagnostiques de Rotterdam (6), reposant sur la présence d'au moins deux des trois caractéristiques suivantes : hyperandrogénie (HA), cycles menstruels irréguliers liés à une oligo-anovulation (OA) et morphologie ovarienne polykystique (PCOM).
L'hyperandrogénie est une caractéristique centrale du SOPK, affectant près de 80 % des femmes diagnostiquées selon les critères de Rotterdam (7), et joue un rôle causal majeur dans le développement de l'OA, de la PCOM et des troubles métaboliques associés, notamment le diabète de type 2 (8). Cette hyperandrogénie ovarienne intrinsèque résulte d'une augmentation de la libération hypothalamique de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), entraînant une accélération de la sécrétion pulsatile de l'hormone lutéinisante (LH). Chez environ 75 % des femmes atteintes de SOPK, cette hyperpulsatilité de la LH stimule excessivement la production d'androgènes par les cellules thécales ovariennes (9-14), inhibe l'ovulation et constitue un mécanisme pathogénique central du syndrome (15).
L'environnement hormonal anormal caractéristique du SOPK compromet la maturation folliculaire, entraînant une accumulation de petits follicules antraux et une perturbation de l'ovulation (15). Ces follicules produisent des quantités élevées d'hormone anti-müllérienne (AMH), avec des concentrations sériques deux à trois fois supérieures à la normale (16,17). L'association entre l'hyperandrogénie ovarienne et la dérégulation du signalement intra-ovarien de l'AMH perturbe profondément la croissance folliculaire, la sélection du follicule dominant et l'ovulation dans le SOPK. En retour, des niveaux élevés d'AMH renforcent la dysrégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en augmentant la sécrétion de GnRH et de LH, contribuant ainsi au maintien de l'hyperandrogénie (18).
L'activité des neurones à GnRH pourrait également être modulée par des facteurs structurels et micro-environnementaux, tels que la matrice extracellulaire périneuronale, la vascularisation et l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (19,20), bien que ces mécanismes demeurent largement inexplorés dans le contexte du SOPK. Par ailleurs, les femmes atteintes de SOPK présentent des concentrations élevées d'androgènes et d'AMH pendant la grossesse (21,22), créant un environnement intra-utérin défavorable susceptible d'altérer la fonction endocrine placentaire, notamment via une perturbation de l'activité de l'aromatase placentaire (21). Ces altérations peuvent compromettre le développement foetal et sont associées à un risque accru de complications obstétricales, telles que les échecs d'implantation, les fausses couches, la prééclampsie et les naissances prématurées (23).
Enfin, le SOPK est une pathologie multifactorielle affectant plusieurs systèmes organiques et contribuant à l'insulinorésistance par des mécanismes à la fois intrinsèques et liés à l'adiposité (15). Les femmes atteintes de SOPK, ainsi que les modèles animaux correspondants, présentent un dysfonctionnement du tissu adipeux, caractérisé notamment par une hypertrophie du tissu adipeux sous-cutané, qui participe au maintien de l'hyperandrogénémie et à la complexité physiopathologique du syndrome (23).

Le/la candidat(e) idéal(e) est titulaire d'un Master (ou équivalent) en neurosciences, biologie, physiologie, endocrinologie ou disciplines apparentées. Il/elle possède un fort intérêt pour la neuroendocrinologie, la physiopathologie des maladies métaboliques et reproductives, ainsi que pour les approches intégratives reliant développement, cerveau et fonction endocrinienne.
Compétences et expériences souhaitées :
-Solides connaissances en biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et/ou endocrinologie
-Expérience ou forte motivation pour l'apprentissage de techniques en neurosciences expérimentales (immunohistochimie, imagerie, analyses morphologiques, traçage neuronal, etc.)
-Intérêt pour les modèles expérimentaux in vivo (rongeurs), incluant la manipulation animale et les approches développementales
-Compétences de base en analyses quantitatives et statistiques ; une expérience en analyse d'images ou en bioinformatique constitue un atout
-Capacité à travailler de manière rigoureuse, autonome et organisée, tout en s'intégrant efficacement dans un environnement de recherche collaboratif
-Excellentes aptitudes en communication scientifique, écrite et orale, en anglais
-Curiosité scientifique, esprit critique et forte motivation pour un projet de recherche ambitieux et pluridisciplinaire
-Une expérience préalable en neuroendocrinologie, programmation développementale, physiopathologie du SOPK ou biologie hypothalamique sera particulièrement appréciée, mais n'est pas obligatoire pour les candidat(e)s fortement motivé(e)s et disposé(e)s à acquérir rapidement de nouvelles compétences.