Thèse Identification des Mécanismes Conduisant à l'Agressivité des Cellules de Lam Surexprimant Cd81 et l'Effet Protecteur de l'Anti-Cd81. Recherche de Nouvelles Cibles Thérapeutiques Contre les L H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Cyril COUTURIER ORCID 0000000268401738
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération incontrôlée de précurseurs myéloïdes (1). Nous avons montré que la surexpression de CD81 à la surface des blastes est associée à un mauvais pronostic (2). CD81, protéine membranaire impliquée dans le trafic et la signalisation, favorise un phénotype agressif et une résistance aux traitements, avec une expression accrue lors des rechutes (3). Des modèles de xénogreffe confirment que les cellules CD81^high sont plus agressives, tandis qu'un anticorps anti-CD81 améliore significativement la survie dans des modèles CDX et PDX surexprimant CD81, soulignant le rôle central de ce marqueur (3).
L'objectif du projet est d'élucider les mécanismes moléculaires responsables de cette agressivité et de comprendre l'effet protecteur de l'anti-CD81. Nous identifierons les partenaires d'interaction de CD81 en absence ou présence de l'anticorps par marquage de proximité couplé à la spectrométrie de masse (4), puis sélectionnerons les plus pertinents via une analyse bibliographique assistée par intelligence artificielle (5). Après validation des interactions, des approches de silencing permettront d'évaluer leur implication dans l'agressivité leucémique et l'effet protecteur de l'anti-CD81 (adhésion, migration, invasion). Ce travail vise à caractériser les complexes CD81-partenaires, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et ouvrir la voie à des stratégies combinatoires dans les LAM CD81-high.

Les derniers travaux de l'équipe ont mis en évidence que la surexpression de CD81 à la surface des cellules myéloïdes leur confère une agressivité accrue, qui peut être inhibée par l'utilisation d'un anticorps protecteur dirigé contre cette cible. Ces résultats sont observés à la fois sur des modèles in vitro (adhésion, migration et invasion) mais aussi dans des modèles in vivo de greffes de cellules leucémiques provenant de lignées (CDX) ou de cellules de patients (PDX) chez la souris. Nous avons démontré l'impact de la surexpression de CD81 dans le caractère agressif des LAM qui conduit à un mauvais pronostique observé chez le patient, et notre objectif est maintenant de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu.

Le projet proposé ici porte sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu par le marqueur CD81 pour provoquer l'agressivité accrue des cellules de LAM qui le surexpriment, et comment un anticorps anti-CD81 conduit à un effet protecteur. La finalité du projet est de pouvoir identifier de nouvelles cibles protéiques impliquées dans l'agressivité des LAM pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques.

* L'identification des partenaires de CD81 sera réalisée grâce au développement d'une approche de marquage de proximité suivie d'une analyse par spectrométrie de masse (collaboration). La réalisation de clones stables se fera par knock-in au moyen de l'approche Crispr-Cas9.
* Aidé de l'intelligence artificielle, la liste de partenaires identifiés par la plateforme de spectrométrie sera analysée sur la base de la bibliographie dans le domaine du cancer et plus particulièrement de l'agressivité des cellules tumorales, afin de sélectionner les plus pertinents dans le contexte de notre étude.
* L'interaction des partenaires identifiés et sélectionnés avec notre cible CD81 sera confirmée par des expériences classiques de biochimie ou de BRET.
* Les partenaires validés seront testés par des approches de knockdown pour étudier leur impact sur le phénotype agressif dans nos modèles in vitro.