Thèse Etude de l'Hétérogénéité du Risque Génétique de la Maladie d'Alzheimer H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement
Direction de la thèse : Celine BELLENGUEZ ORCID 0000000212407874
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La maladie d'Alzheimer (MA) représente un problème de santé publique majeur en l'absence de traitements. Elle se caractérise par deux lésions principales, dont l'agrégation de protéines Tau hyperphosphorylées, et la toxicité de Tau est mise en évidence par la génétique de la maladie. Cette composante génétique est importante, et la caractériser permet de déterminer les mécanismes biologiques de la MA, qui n'affectent pas tous les individus de la même manière. Dans ce cadre, ce projet évaluera l'impact sur le risque de MA des facteurs génétiques liés à Tau. Ces facteurs sont définis comme i) les haplotypes du gène MAPT, qui code pour la protéine Tau, et ii) les facteurs génétiques de la MA qui impactent différemment les individus selon leur statut haplotypique MAPT ou leur risque génétique pour la concentration de Tau phosphorylé (pTau) dans le liquide cérébrospinal. Pour cela, nous utiliserons de grands échantillons d'individus malades et témoins pour i) examiner en détail l'association des haplotypes de MAPT avec le risque de MA ; ii) réaliser des études d'interaction pangénomiques avec le statut haplotypique de MAPT et le risque génétique de pTau. Cela permettra d'évaluer si certains mécanismes biologiques de la MA diffèrent selon le patrimoine génétique lié à Tau et d'améliorer la prédiction de risque pour la maladie, ce qui représente un premier pas vers une médecine de précision.

In addition to 14 modifiable risk factors of dementia, more than 90 genetic loci are associated with Alzheimer's disease (AD) risk, highlighting several underlying biological mechanisms for the disease, including APP metabolism, Tau-mediated toxicity, lipid metabolism or immune-related processes. Additional heterogeneity in AD can arise from interactions between genes (gene-gene or GxG interactions) or between genes and non-genetic risk factors (gene-environment or GxE interactions). AD pathological processes are thus complex and putative distinct AD profiles are expected depending on the biological pathways involved in each individual, as reflected in the diversity of the clinical manifestations of the disease. However, identifying the different AD genetic risk profiles is challenging because causal genes within known genetic loci are unknown and interactions are especially difficult to detect. Considering the large genetic component of the disease, we aim to build upon our knowledge on AD genetics to decipher the heterogeneity of the disease and to better understand the mechanisms involved.

Master 2 en épidémiologie génétique, biostatistiques ou une discipline similaire
Compétences en programmation en R et dans d'autres langages comme Python, Perl, C/C++
La connaissance de l'environnement Unix/Linux est un plus
Une expérience dans l'analyse de données génétiques n'est pas requise mais est un atout
Capacité à travailler en équipe
Maîtrise de l'anglais