Thèse Prévention du Vieillissement Musculaire Accéléré Post-Sepsis Impacts Fonctionnels de Nouveaux Inhibiteurs de Rage sur Muscles Humains Bioimprimés H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Bien viellir, de l'inflammaging à la prévention.
Direction de la thèse : Steve LANCEL ORCID 0000000232925433
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le projet présenté vise à élaborer le premier modèle de Muscle Squelettique construit par Ingénierie Tissulaire (TESKM) humain, spécifiquement conçu à partir de cellules dérivées de patients en soins intensifs pour un sepsis. Cette initiative ambitieuse cherche à recréer un environnement cellulaire qui soit le plus proche possible de la réalité physiologique, afin de mieux comprendre et traiter les dysfonctionnements musculaires associés à des conditions de soins critiques, ressemblant à un vieillissement accéléré. Le projet se déroulera en plusieurs phases clés, décrites ci-dessous :
1. Développement d'un Muscle 3D Diérencié
La première étape consistera à utiliser une bioimprimante pour créer un muscle squelettique tridimensionnel. Cette technologie de pointe permet de structurer les tissus couche par couche avec une précision extrême, orant ainsi une architecture tissulaire qui imite fidèlement celle du muscle humain. Le candidat utilisera initialement des lignées de cellules musculaires préétablies pour mettre au point et optimiser le processus d'impression. Cette approche permettra de définir les conditions idéales pour la diérenciation et la maturation des fibres musculaires en trois dimensions.
2. Utilisation de Cellules Primaires Humaines
Une fois la technique d'impression maîtrisée avec des lignées cellulaires, le projet évoluera vers l'utilisation de cellules primaires progénitrices. Ces cellules seront isolées à partir d'échantillons de tissus musculaires prélevés sur des patients en soins intensifs. L'emploi de cellules primaires est crucial pour la réussite du projet, car elles reflètent plus fidèlement l'état physiologique et pathologique du muscle chez les patients critiques. Cette étape permettra de générer des modèles de TESKM qui sont génétiquement et biochimiquement représentatifs des conditions cliniques spécifiques des donneurs.
3. Mesure des Paramètres Mitochondriaux et de la Contraction Musculaire
Les fonctions mitochondriales jouent un rôle central dans la santé musculaire, notamment en ce qui concerne la production d'énergie et la régulation de la mort cellulaire. Par conséquent, une attention particulière sera accordée à l'évaluation des paramètres mitochondriaux dans les muscles bioimprimés. De plus, la capacité de contraction des fibres musculaires sera rigoureusement testée. Ces mesures fourniront des informations précieuses sur la viabilité et la fonctionnalité des tissus musculaires construits par ingénierie tissulaire, ainsi que sur leur potentiel de réaction dans des conditions pathologiques simulées.
4. Tests avec Sérums Septiques et Inhibiteurs de RAGE
La dernière phase du projet consistera à exposer les constructions musculaires à des sérums provenant de patients hospitalisés en soins intensifs pour sepsis, ainsi qu'à des inhibiteurs du Récepteur aux Produits finaux de glycation avancée (RAGE). Le sepsis peut entraîner des dommages musculaires sévères, s'apparentant à un vieillissement accéléré. L'interaction entre les sérums septiques et les tissus musculaires bioimprimés permettra d'étudier les mécanismes sous-jacents à ces dommages. L'utilisation d'inhibiteurs de RAGE, connu pour leur rôle dans les processus inflammatoires et dégénératifs, vise à évaluer des stratégies potentielles pour atténuer ou prévenir les eets néfastes du sepsis sur le vieillissement du muscle.
En résumé, ce projet innovant de TESKM humain dérivé de patients en soins intensifs représente une avancée significative dans la compréhension des maladies musculaires critiques et ouvre de nouvelles voies pour le développement de traitements personnalisés et ecaces.

Les survivants du sepsis, réponse immunitaire inadaptée de l'hôte à une infection menant à une dysfonction d'organe et menaçant le
pronostic vital, sont de plus en plus nombreux, atteignant 39 millions par an dans le monde, grâce à l'amélioration des soins hospitaliers
et à l'augmentation de la population âgée. Cependant, le sepsis et les séjours en unités de soins intensifs entraînent des conséquences à
long terme, notamment une réduction significative de la force musculaire, aectant tant les muscles respiratoires que les membres. Cette
faiblesse musculaire conduit à une incapacité physique durable, une détresse psychologique, un risque accru de mortalité jusqu'à cinq
ans après la sortie de l'hôpital et engendre des coûts de santé supplémentaires. Les causes de cette faiblesse incluent la perte de masse
musculaire, des déséquilibres de l'homéostasie calcique, le stress oxydant, des altérations mitochondriales et l'inflammation. À long
terme, la faiblesse musculaire peut s'apparenter à un vieillissement accéléré, avec une capacité de régénération réduite, une atrophie
musculaire, une inflammation de faible intensité et un dysfonctionnement mitochondrial. Le récepteur des produits de glycation avancée
(RAGE) joue un rôle clé dans la perpétuation de l'inflammation et l'altération de la fonction mitochondriale musculaire. Une analyse
transcriptomique a révélé que l'expression du gène AGER, qui code pour RAGE, est significativement régulée chez les survivants du
sepsis et associée à la faiblesse musculaire. Les marqueurs liés à RAGE peuvent également prédire la survie des patients atteints de
sepsis. Ainsi, l'inhibition de RAGE apparaît comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour améliorer la santé musculaire, la qualité
de vie et le pronostic des patients atteints de sepsis.

Mise au point de muscles bioimprimés fonctionnels à partir de lignées cellulaires et de cellules souches humaines.
Caractérisation fonctionnelle et moléculaire de ces muscles bioimprimés.
Reproduire la dysfonction musculaire du sepsis.
Evaluer l'impact d'inhibiteur du RAGE sur la contractilité musculaire du TESKM lors d'une étude randomisée contrôlée en aveugle in vitro

Culture cellulaire
Bioimpression
Oxygraphie haute résolution
Immunofluorescence et imagerie
Western blot
RT-qPCR
Mesure de la force contractile