Thèse Etude d'Une Nouvelle Famille de Molécules Inhibitrices du Nonsense-Mediated Mrna Decay Nmd et Évaluation de son Potentiel Thérapeutique H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Xavier THURU ORCID 0000000209984160
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Chez 10% des patients atteints d'une maladie génétique rare (mucoviscidose, hémophilie, myopathie de Duchenne, et...) ou fréquente dont le cancer, une mutation non-sens est à l'origine de la pathologie. La conséquence d'une mutation non-sens est le silencing du gène du fait de l'activation d'un mécanisme de surveillance des ARNm appelé nonsense-mediated mRNA decay (NMD) classant les mutations non-sens parmi les plus impactantes. Il n'existe actuellement aucun traitement disponible pour les patients permettant de corriger une mutation non-sens. Certaines molécules ont la capacité d'inhiber le NMD afin de restaurer l'expression du gène porteur de la mutation non-sens et éventuellement la fonction de la protéine. Par criblage, l'équipe a identifié la molécule 13D06 comme un inhibiteur efficace du NMD. La thèse portera sur la caractérisation et l'optimisation de la molécule 13D06 avant d'évaluer le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de molécules, seules ou en combinaison avec des molécules activant la translecture. Le doctorant déterminera la toxicité, le mode d'action et dose efficace de la molécule 13D06 puis constituera un ensemble de dérivés pour optimiser la molécule 13D06 et identifier un squelette chimique à l'origine d'une nouvelle famille d'inhibiteurs de NMD. L'évaluation du potentiel thérapeutique se fera sur différents modèles de maladies génétiques comme la mucoviscidose, la myopathie de Duchenne ou le cancer.

Le sujet proposé est pleinement intégré dans l'expertise de l'équipe puisque d'autres molécules inhibitrices du NMD ont déjà été identifiées et caractérisées au laboratoire. Le doctorant aura donc une batterie d'outils et de techniques pour faire progresser son projet. Les résultats obtenus permettront d'évaluer le potentiel thérapeutique de cette famille de molécules.

The proposed project is fully integrated into the team's expertise, as several other NMD-inhibitory compounds have already been identified and characterized in the laboratory. The doctoral candidate will therefore have access to a comprehensive set of tools and techniques to advance the project. The results obtained will enable assessment of the therapeutic potential of this family of compounds.

Le candidat devra avoir de solides connaissances en biologie moléculaire et en particulier sur le métabolisme des ARNm. Il/Elle devra avoir la maitrise de la culture cellulaire, de méthodes de biologie moléculaire et de biochimie de base comme l'extraction d'ARN, de protéine, d'analyse par Western-blot et par RT-PCR. Le candidat devra être sérieux, travailleur et motivé.

• Méthode western blot
• Techniques de culture cellulaire