Thèse Rôle du Long Arn Non Codant H19 dans la Résistance aux Thérapies des Cancers Mammaires H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Eric ADRIAENSSENS ORCID 0000000335655712
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique, étant à la foi le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme. D'après l'organisation mondiale de la santé, plus de 2,2 millions de cas de cancer du sein ont été recensés en 2020 et environ 685 000 femmes en sont mortes cette même année. Parmi les différents sous-types de cancer du sein, le cancer du sein triple négatif représente 15 à 20 % de cancers du sein diagnostiqués et se retrouvent couramment chez les femmes plus jeunes (Wu, Qitong et al. 2021). Il est immunohistochimiquement caractérisé par l'absence de récepteurs aux oestrogènes, de récepteurs à la progestérone et de HER2 (Dent et al., 2007). C'est le sous-type de cancer du sein le plus mortel en raison de sa grande hétérogénéité, de sa nature agressive et du manque d'options de traitement. La chimiothérapie reste la norme de soins pour ce cancer, mais malheureusement, les patients développent fréquemment une résistance (Nedeljkovic & Damjanovic, 2019). Une compréhension plus aiguë des mécanismes de survenue et de développement des résistances aux traitements anticancéreux est donc nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients et d'augmenter leurs chances de survie. Des capacités accrues de réparation de l'ADN peuvent entrainer une meilleure résistance aux traitements ciblant la molécule d'ADN. Dans ce contexte, mon projet de thèse vise à évaluer le rôle du long ARN non codant H19 ainsi que celui du miR-675, généré par H19, dans la résistance des cellules cancéreuses mammaires aux traitements et leur progression tumorale suite à cette résistance.

Les longs ARN non codants (lncARN) sont des transcrits qui exercent leur fonction sous forme d'ARN, et ne sont pas traduits en protéines. Il a été démontré qu'ils jouent un rôle essentiel dans une variété de processus biologiques et que leur dysfonctionnement participe au développement et à la progression de nombreux cancers. En effet, ces lncARN agissent sur divers processus cellulaires tels que la prolifération cellulaire, la différenciation, la pluripotence et l'apoptose via la régulation de l'expression génique à différents niveaux, y compris l'organisation de la chromatine, la régulation transcriptionnelle et la régulation post-transcriptionnelle de l'ARN messager (ARNm) (Angrand et al., 2015). Le premier lncARN à avoir été découvert est H19, au niveau du locus H19/IGF2 (*****-like growth factor 2, Brannan et al., 1990). Ce gène est exprimé au cours du développement embryonnaire dans la plupart des tissus foetaux, puis il est réprimé après la naissance. H19 subit l'empreinte
génomique et de nombreuses études ont montré qu'un dysfonctionnement dans cette empreinte génomique peut induire une augmentation de l'expression de H19 dans plusieurs cancers dont le cancer du sein (Adriaenssens et al., 1999, Lottin, 2002) de la vessie (Ariel et al., 2000), du poumon et de l'oesophage (Yang et al., 2021). De nombreuses études, y compris les nôtres, indiquent que H19 joue un rôle clé dans la tumorigenèse et pourrait contribuer à la progression tumorale et à l'agressivité du cancer (Adriaenssens et al., 1998 ; Lottin et al., 2002). Il a également été montré que H19 est le précurseur d'un micro-ARN (miR), le miR-675 (Cai & Cullen, 2007). Ce miR-675
agit principalement comme répresseur post-transcriptionnel en interagissant avec ses ARN cibles. Ainsi, il a été démontré que le gène H19 a un rôle oncogène dans la tumorigenèse du sein et que le miR-675 favorise la tumorigenèse de plusieurs cancers. H19 et le miR-675 agissent donc en faveur de la migration cellulaire, l'invasion et augmentent les propriétés souches des cellules cancéreuses à travers des mécanismes communs et différents (Peperstraete et al., 2020). Les mécanismes d'action de H19 semblent extrêmement divers, lui permettant de contrôler l'expression du génome en agissant à différents niveaux. H19 guide les enzymes de modification de la chromatine à des loci spécifiques. En particulier, il a été démontré que H19 se lie et l'histone méthyltransférase EZH2 au niveau du promoteur de la E-cadhérine, entrainant une augmentation des marques répressives H3K27me3 et
l'extinction du gène de la E-cadhérine dans le cancer de la vessie (Luo et al., 2013). L'action multiple de H19 est également illustrée par sa double interaction 2 avec les voies miR. D'une part, le lncARN H19 agit comme une éponge à miR pour les séquestrer et d'autre part, H19 sert de précurseur au miR675 qui, à son tour, régulera post-transcriptionnellement un certain nombre de cibles impliquées dans la tumorigénicité cellulaire (Collette et al., 2017). Le rôle de H19 dans la progression tumorale pourrait
également être une conséquence de son interaction avec la protéine p53 suppresseur de tumeur. Cette association entraîne une inactivation partielle de p53 (Yang et al., 2012).
Ces différents mécanismes moléculaires d'H19 dans la tumorigenèse mammaire laissent entrevoir son possible implication dans la résistance aux thérapies anti-cancéreuses, et donc la récidive de la maladie. En effet, il a déjà été décrit dans des analyses partielles, l'implication de H19 dans la résistance à certaines drogues ou dans certaines cellules caractéristiques de sous type cancéreux (cellules MCF7 prototypique des cancers hormono-sensibles). Cependant aucune étude exhaustive n'a été réalisée sur un large panel de drogues et dans les différents sous types cancéreux. De plus, les mécanismes
d'action d'H19 ont peu été explorés et son rôle dans les cellules persistantes aux traitements n'a pas encore été décrit.