Thèse Identification des Mécanismes Moléculaires de la Métastase Cérébrale dans le Cancer du Sein Triple Négatif H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Xuefen LE BOURHIS ORCID 0000000167906358
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Contexte
Le cancer du sein reste le premier cancer féminin en France en termes d'incidence et de mortalité. Parmi les cancers du sein, le sous type triple négatif TNBC est caractérisé par absence d'expression des récepteurs des estrogènes et de la progestérone ainsi que l'absence de surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique HER2/erbB2. Le TNBC représente environ 15 à 20 % des cancers du sein et affecte le plus souvent des jeunes femmes de moins de 40 ans. En outre, il présente un risque plus élevé de récidive à distance par rapport aux autres sous-types de cancer du sein, et ce, notamment en développant des métastases cérébrales, réduisant drastiquement la survie des patientes à 5 ans, avec la survie médiane des patientes n'excédant pas 5 mois. La compréhension du mécanisme moléculaire étayant le processus métastatique cérébral constitue donc un enjeu majeur dans l'amélioration thérapeutique. Dans ce contexte, l'équipe d'accueil a mis au point des approches méthodologique permettant d'analyser de façon temporelle le dynamique les cellules tumorales disséminées (DTC) dans le cerveau en utilisant un modèle métastatique cérébral pré-clinique.

Objectif
L'objectif de ce projet est d'identifier les programmes géniques et des acteurs moléculaires clefs, des master régulateurs, qui favorisent le tropisme des cellules TNBC au cerveau et la formation des tumeurs secondaires dans l'environnement cérébral. Ce projet s'articule autour de 2 axes principaux : i) analyse transcriptomique temporelle en utilisant un modèle métastatique cérébral préclinique et identification des master régulateurs ; ii) validation des cibles potentielles in vitro, ex vivo et in vivo.

Attendu
L'analyse des profiles transcriptomiques des différentes DTC (adhérées à l'endothélium, extravasées dans le parenchyme cérébral, quiescentes ou prolifératives) devrait nous permettre d'identifier des réseaux de régulateurs majeurs impliqués dans chaque étape de la formation de métastases cérébrales. Afin d'explorer les fonctions des cibles potentielles, nous générons des cellules par des approches d'invalidation génique (siRAN, shRNA ou CRISPR). Les cellules ainsi générées seront analysées sur leurs capacités d'adhérence à l'endothélium et d'extravasation en utilisant un système de puce microfludique biomimétique, conçu et construit par l'équipe d'accueil en collaboration avec le Dr. Treizebre (IEMN, Lille). Les capacités des cellules génétiquement invalidées à envahir le parenchyme cérébral et à y proliférer seront également analysées dans un modèle ex vivo de culture en tranche de cerveau de souris immunocomptentes. Enfin, nous validerons une ou deux cibles les plus pertinentes, chez les souris SCID en injectant de façon intracardiaque les cellules (exprimant la nano-luciférase et la GFP) dont le gène d'intérêt a été invalidé ou non.

Perspectives :
Les résultats obtenus nous permettront d'envisager une étude prospective à plus long terme, afin de confirmer l'intérêt prédictif des régulateurs identifiés dans la formation des métastases cérébrales, ce qui permettra, à terme, aux praticiens d'adapter le traitement et le suivi des patientes avec des risques élevés de métastases cérébrales.

Le cancer du sein reste le premier cancer féminin en France en termes d'incidence et de mortalité. Parmi les cancers du sein, le sous type triple négatif TNBC est caractérisé par absence d'expression des récepteurs des estrogènes et de la progestérone ainsi que l'absence de surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique HER2/erbB2. Le TNBC représente environ 15 à 20 % des cancers du sein et affecte le plus souvent des jeunes femmes de moins de 40 ans. En outre, il présente un risque plus élevé de récidive à distance par rapport aux autres sous-types de cancer du sein, et ce, notamment en développant des métastases cérébrales, réduisant drastiquement la survie des patientes à 5 ans, avec la survie médiane des patientes n'excédant pas 5 mois. La compréhension du mécanisme moléculaire étayant le processus métastatique cérébral constitue donc un enjeu majeur dans l'amélioration thérapeutique. Dans ce contexte, l'équipe d'accueil a mis au point des approches méthodologique permettant d'analyser de façon temporelle le dynamique les cellules tumorales disséminées (DTC) dans le cerveau en utilisant un modèle métastatique cérébral pré-clinique.

Le projet vise à élucider les mécanismes transcriptionnels associés à la formation de métastases cérébrales, ce qui permettra, à terme, aux praticiens d'adapter le traitement et le suivi des patientes avec des risques élevés de métastases cérébrales.

Être motivé pour s'investir dans un travail de thèse, maîtriser les approches courantes en biologie cellulaire et moléculaire.