Thèse Exploration des Mécanismes Moléculaires de la Toxicité Associée à la Consommation de Protoxyde d'Azote H/F - 59

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : IMPact de l'Environnement Chimique sur la Santé
Direction de la thèse : Guillaume GRZYCH ORCID 0000000328130109
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-17T23:59:59

La consommation de protoxyde d'azote (NO) connaît une augmentation préoccupante, en particulier en dehors du cadre médical, et s'accompagne d'effets toxiques biologiques bien documentés, notamment au niveau neurologique. Ces effets sont classiquement attribués à une carence fonctionnelle en vitamine B12, entrainement des altérations de la voie de la méthionine synthase. Toutefois, ce modèle explicatif apparaît aujourd'hui insuffisant pour rendre compte de la diversité des atteintes observées, de leur variabilité interindividuelle et de la sévérité parfois précoce des manifestations. Les marqueurs biologiques actuellement disponibles, principalement centrés sur le métabolisme de la vitamine B12, ne permettent pas une compréhension mécanistique approfondie des processus biologiques impliqués dans la toxicité du protoxyde d'azote.

Ce projet de thèse, inscrit dans le cadre du projet ANR NOXOMICS, a pour objectif d'explorer les mécanismes moléculaires de la toxicité associée à la consommation de protoxyde d'azote, selon une approche fondamentale reposant sur des modèles expérimentaux complémentaires. La thèse se concentre exclusivement sur les work packages WP1 et WP2 du projet et n'inclut pas de validation clinique directe.

Le WP1 vise à caractériser les effets moléculaires directs du protoxyde d'azote sur des modèles cellulaires pertinents exposés dans des conditions contrôlées. Les travaux s'appuieront sur des approches omiques intégrées, incluant la transcriptomique, la métabolomique et la miRNomique, afin d'identifier de manière exhaustive les altérations biologiques induites par le NO. Les analyses porteront notamment sur les voies du stress oxydant, de l'homéostasie redox, du métabolisme cellulaire, du métabolisme des monocarbones. Une attention particulière sera portée à la distinction entre les mécanismes directement induits par le protoxyde d'azote et ceux secondairement associés à une carence fonctionnelle en vitamine B12.

Le WP2 a pour objectif d'étudier l'impact biologique du protoxyde d'azote à l'échelle de l'organisme à l'aide de modèles animaux, en s'appuyant également sur des approches transcriptomiques, métabolomiques et miRNomiques. Ce volet permettra d'explorer les conséquences systémiques de la consommation de NO, d'analyser les réponses tissulaires et de replacer les altérations moléculaires observées in vivo dans un cadre physiopathologique intégré.

L'articulation entre les approches cellulaires (WP1) et animales (WP2), combinée aux analyses omiques, permettra de construire une vision cohérente et hiérarchisée des mécanismes moléculaires impliqués dans la toxicité du protoxyde d'azote. Ce travail de thèse apportera une compréhension mécanistique originale de cette toxicité, au-delà du paradigme réducteur de la seule carence en vitamine B12, et constituera un socle fondamental pour le développement ultérieur de biomarqueurs et de stratégies de prévention améliorées

Le protoxyde d'azote (NO) est un gaz historiquement utilisé dans des contextes médicaux et industriels, dont la consommation détournée connaît une augmentation importante ces dernières années. Cette consommation s'accompagne d'effets toxiques biologiques désormais bien documentés, en particulier au niveau neurologique, mais également au niveau métabolique et cellulaire. Les atteintes observées concernent des populations jeunes et exposées de façon répétée, soulevant des enjeux majeurs de santé publique.

Sur le plan biologique, la toxicité du protoxyde d'azote est classiquement expliquée par l'inactivation de la méthionine synthase, entraînant une carence fonctionnelle en vitamine B12 et des perturbations du métabolisme du carbone un. Si ce mécanisme est central, il apparaît aujourd'hui insuffisant pour expliquer à lui seul la diversité des manifestations biologiques observées, leur variabilité interindividuelle, ainsi que la survenue de formes parfois sévères ou rapides. De plus, certains effets biologiques persistent ou apparaissent indépendamment des marqueurs classiques de la carence en vitamine B12.

Les outils biologiques actuellement disponibles reposent essentiellement sur des marqueurs indirects de cette carence fonctionnelle, tels que l'homocystéine ou l'acide méthylmalonique. Bien que utiles sur le plan clinique, ces marqueurs n'offrent qu'une vision partielle et non mécanistique des processus biologiques impliqués dans la toxicité du NO. Ils ne permettent pas d'identifier les voies moléculaires précoces ou alternatives susceptibles de contribuer aux effets délétères observés au niveau cellulaire et à l'échelle de l'organisme.

Dans ce contexte, une approche fondamentale visant à explorer les mécanismes moléculaires de la toxicité associée à la consommation de protoxyde d'azote apparaît nécessaire. L'utilisation de modèles expérimentaux complémentaires, allant des systèmes cellulaires aux modèles animaux, combinée à des approches omiques (transcriptomique, métabolomique et miRNomique), offre une opportunité unique de caractériser de manière intégrée les altérations biologiques induites par le NO. Une telle démarche permettra d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents, au-delà du paradigme réducteur de la seule carence en vitamine B12, et de poser les bases scientifiques nécessaires au développement futur de biomarqueurs plus spécifiques et de stratégies de prévention adaptées.

L'objectif de ce projet de thèse est d'explorer et de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans la toxicité associée à la consommation de protoxyde d'azote. En s'appuyant sur une approche fondamentale et intégrative, ce travail vise à identifier les altérations biologiques induites par le NO aux niveaux cellulaire et organismal, au-delà du seul paradigme de la carence fonctionnelle en vitamine B12. L'étude cherche à distinguer les mécanismes directement liés à l'exposition au protoxyde d'azote de ceux secondairement associés aux perturbations du métabolisme du carbone un, afin de proposer une vision hiérarchisée et cohérente des processus biologiques impliqués dans cette toxicité.

Le projet repose sur l'utilisation de modèles expérimentaux complémentaires, structurés autour de deux work packages. Le WP1 est consacré à l'étude des effets moléculaires du protoxyde d'azote sur des modèles cellulaires exposés dans des conditions contrôlées. Les altérations biologiques induites seront caractérisées à l'aide d'approches omiques intégrées, incluant la transcriptomique, la métabolomique et la miRNomique. Le WP2 vise à étudier l'impact biologique du protoxyde d'azote à l'échelle de l'organisme à l'aide de modèles animaux, en appliquant des approches omiques similaires afin d'explorer les conséquences systémiques et tissulaires de la consommation de NO. L'ensemble des données générées permettra une analyse intégrée des mécanismes moléculaires impliqués dans la toxicité du protoxyde d'azote.